eISSN: 2450-4459
ISSN: 2450-3517
Lekarz POZ
Current issue Archive Manuscripts accepted About the journal Supplements Abstracting and indexing Subscription Contact Instructions for authors
Editorial System
Submit your Manuscript
2/2024
vol. 10
 
Share:
Share:
Review paper

Bezpieczeństwo stosowania statyn w przewlekłych chorobach wątroby

Paweł Rajewski
1, 2
,
Justyna Kwiatkowska
1
,
Anna Nowicka-Matuszewska
1
,
Piotr Rajewski
3

  1. Wojewódzki Szpital Obserwacyjno-Zakaźny w Bydgoszczy
  2. Wyższa Szkoła Nauk o Zdrowiu w Bydgoszczy
  3. Katedra Neurologii, Collegium Medicum w Bydgoszczy, Uniwersytet Mikołaja Kopernika w Toruniu
Online publish date: 2024/05/29
Article file
Get citation
 
 

Wstęp

Choroby sercowo-naczyniowe związane z miażdżycą (atherosclerotic cardiovascular disease – ASCVD), takie jak choroba niedokrwienna serca, udar niedokrwienny mózgu czy choroba naczyń obwodowych, są najczęstszą i najważniejszą przyczyną zachorowalności, hospitalizacji i umieralności w Polsce i na świecie.
Do głównych, klasycznych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego, obok nadciśnienia tętniczego, cukrzycy, otyłości i palenia tytoniu, należą zaburzenia w gospodarce lipidowej, zwłaszcza zwiększone stężenie cholesterolu LDL, które jest najbardziej rozpowszechnionym i najgorzej kontrolowanym spośród nich. Częstość występowania dyslipidemii w Polsce w populacji osób dorosłych szacowana jest na 60–80%. Z tego powodu w wytycznych postępowania w zaburzeniach lipidowych rekomendowana jest intensywna terapia hipolipemizująca – nie tylko intensywne leczenie statynami o dużej sile (atorwastatyna, rosuwastatyna, pitawastatyna), które są nadal podstawą terapii, złotym standardem i lekami pierwszego rzutu, lecz także leczenie skojarzone z innymi lekami, np. ezetymibem czy inhibitorami PCSK9. Takie postępowanie jest kluczowe dla wdrożenia leczenia o odpowiednim potencjale redukcyjnym w myśl zasady: the lower, the better; the earlier, the better; the longer, the better, i dla osiągnięcia celu terapeutycznego w zależności od oszacowanego ryzyka sercowo-naczyniowego.
Liczne badania kliniczne z randomizacją dostarczyły silnych dowodów na dużą skuteczność statyn w prewencji pierwotnej i wtórnej chorób sercowo-naczyniowych.
Wśród osób z przewlekłymi chorobami wątroby zaburzenia lipidowe, miażdżyca i choroby sercowo-naczyniowe są równie powszechne jak w populacji ogólnej, a w niektórych schorzeniach wątroby, takich jak stłuszczeniowa choroba wątroby związana z dysfunkcją metaboliczną (metabolic dysfunction associated steatotic liver disease – MASLD), ryzyko sercowo-naczyniowe jest większe, niż wynikałoby to z analizy występujących u tych chorych klasycznych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego.Podobnie u pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby typu C, które należy do nieklasycznych czynników ryzyka chorób serca i naczyń.
Choroby sercowo-naczyniowe są istotną przyczyną powikłań i zgonów u pacjentów z przewlekłymi chorobami wątroby, dlatego w tej grupie należy rozważyć intensywną korektę wszystkich modyfikowalnych czynników ryzyka, w tym intensywne leczenie zaburzeń lipidowych. Niestety bardzo często u pacjentów z chorobami wątroby statyny nie są w ogóle stosowane, są odstawiane, ich dawki są redukowane lub wyjściowo stosuje się zbyt małe dawki, subterapeutyczne, z obawy przed niekorzystnym wpływem na wątrobę. Przez wiele lat wzrost aktywności transaminaz był uważany przez lekarzy za przeciwwskazanie do stosowania statyn, w związku z czym nierzadko pacjenci z wysokim lub bardzo wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym nie byli w ogóle leczeni hipolipemizująco.
Wynika to z powszechnego przekonania, że przyjmowanie statyn przez pacjentów z chorobami wątroby wiąże się ze zwiększonym ryzykiem hepatotoksyczności.
Statyny mogą powodować wzrost aktywności transaminaz (alanine transaminase – ALT, aspartate transaminase – AST), co jest efektem klasy i zależy od dawki, a czasami od interakcji z innymi lekami stosowanymi przez pacjentów [1–7].

Wpływ statyn na wątrobę

Wzrost aktywności transaminaz u pacjentów leczonych statynami zazwyczaj nie jest związany z uszkodzeniem wątroby lub jej dysfunkcją, czyli nie powoduje hepatotoksyczności – polekowego uszkodzenia wątroby. W większości przypadków jest bezobjawowy i zwykle przemijający, pojawia się w ciągu pierwszych 12 tygodni leczenia i ustępuje samoistnie.
Objaw ten nie koreluje ze zmianami w obrazie histopatologicznym bioptatu pobranego z wątroby i dlatego nie spełnia kryteriów uszkodzenia wątroby [8, 9].

Monitorowanie bezpieczeństwa stosowania statyn w przewlekłych chorobach wątroby

Jako miernik szkodliwego wpływu statyn na wątrobę ustalono wzrost aktywności transaminaz (ALT) > 3-krotności górnej granicy normy (GGN). Należy podkreślić, że taki wzrost jest rzadko obserwowany u pacjentów leczonych małymi i umiarkowanymi dawkami statyn (< 1%) i jak wykazują metaanalizy badań klinicznych, nie różni się od placebo.
Klinicznie istotna hepatotoksyczność czy ostra niewydolność wątroby związana z leczeniem statyną jest bardzo rzadkim objawem niepożądanym.
U pacjentów, u których stwierdza się wzrost aktywności ALT > 10-krotności GGN, często występuje niezdiagnozowana choroba wątroby i/lub jednocześnie przyjmują oni leki, o których wiadomo, że wchodzą w interakcje ze statynami i/lub same mogą indukować hepatotoksyczność [7–9].
U pacjentów z chorobami wątroby należy oznaczyć aktywność ALT przed rozpoczęciem terapii statyną, po 8 tygodniach leczenia oraz po zwiększeniu dawki. Jeśli aktywność ALT jest < 3-krotności GGN, to wystarczy ją badać raz w roku. Wzrost aktywności ALT w czasie terapii przy wartości < 3-krotności GGN nie wymaga przerwania leczenia, ale ponownego oznaczenia ALT po 4–6 tygodniach.
Zwiększenie aktywności ALT > 3-krotności GGN jest wskazaniem do odstąpienia od leczenia statyną, zwłaszcza jeśli towarzyszy mu wzrost stężenia bilirubiny > 2-krotności GGN, lub zmniejszenia jej dawki i ponownego pomiaru aktywności ALT po 4–6 tygodniach.
Po powrocie wartości ALT do normy można rozważyć ponowne włączenie leczenia [8, 9].
U pacjentów z MASLD mimo zwiększonej aktywności ALT > 3-krotności GGN można rozważyć włączenie statyny w niskich dawkach, z koniecznością monitorowania ALT co miesiąc przez 3 pierwsze miesiące, a następnie co 3 miesiące w ciągu pierwszego roku leczenia statyną [7].
Według rekomendacji FDA, ESC/EAS i ILEP w populacji ogólnej pacjentów bez przewlekłych chorób wątroby zalecane jest oznaczenie aktywności ALT przed rozpoczęciem terapii statyną, a także w przypadku wystąpienia objawów uszkodzenia wątroby (zmęczenie, utrata łaknienia, dyskomfort w prawym podżebrzu, żółtaczka, ciemne zabarwienie moczu) [7].

Przeciwwskazania do stosowania statyn w chorobach wątroby

Nie należy stosować statyn u pacjentów z ostrym wirusowym zapaleniem wątroby, alkoholową chorobą wątroby, niewyrównaną marskością wątroby oraz ostrą niewydolnością wątroby.
Czasowe przeciwwskazanie stanowią przewlekłe choroby wątroby w okresie zaostrzenia, przebiegające z wysokimi wartościami transaminaz, np. autoimmunologiczne zapalenie wątroby (autoimmune hepatitis – AIH) [7, 10].
Algorytm postępowania u osób z chorobami wątroby kwalifikowanych do leczenia statyną przedstawiono na rycinie 1.

Działanie plejotropowe statyn u pacjentów z przewlekłymi chorobami wątroby

Leczenie satynami może wpływać korzystanie na przebieg naturalny wielu chorób wątroby oraz zmniejszać ryzyko wystąpienia powikłań przewlekłych chorób wątroby, w tym marskości wątroby i raka wątrobowokomórkowego. Wynika to z działania pozalipidowego statyn poprzez hamowanie szlaków patofizjologicznych, głównie małych GTPaz RhoA i Ras w wątrobowych komórkach gwiaździstych i komórkach śródbłonka wątroby, co przekłada się na działanie antyoksydacyjne, antyproliferacyjne, przeciwzapalne, immunomodulujące i normalizujące funkcję śródbłonka (ryc. 2, 3) [11, 12].
Liczne metaanalizy badań dotyczące pacjentów z przewlekłymi chorobami wątroby leczonych statynami wykazują ich korzystny wpływ polegający na:
• redukcji nasilenia zmian zapalnych,
• redukcji włóknienia,
• obniżeniu ciśnienia wrotnego,
• zmniejszeniu ryzyka krwawienia z żylaków przełyku,
• zmniejszeniu progresji choroby u pacjentów z marskością wątroby,
• redukcji epizodów dekompensacji marskości wątroby,
• zmniejszeniu ryzyka rozwoju raka wątrobowokomórkowego u pacjentów z marskością wątroby,
• zwiększeniu przeżywalności [11, 13].
Wyniki badań dotyczących pływu terapii statynami na przebieg kliniczny przewlekłych chorób wątroby zestawiono w tabeli 1 [14].
W metaanalizie 9 badań, w których łącznie uczestniczyło 195 602 pacjentów z przewlekłymi wirusowym zapaleniami wątroby typu B i C, wykazano redukcję ryzyka wystąpienia raka wątrobowokomórkowego o 53% u chorych, którzy przyjmowali statyny, a także zmniejszenie ryzyka włóknienia wątroby o 45% i ryzyka rozwoju marskości wątroby o 41% w tej grupie chorych w porównaniu z grupą nieleczoną statynami. Uzyskano również obniżenie się aktywności transaminaz (ALT, AST) u chorych przyjmujących statyny [15].

Stosowanie statyn w specjalnych grupach chorych

Pacjenci z przewlekłym zapaleniem wątroby typu C
Badania ostatnich lat wykazały, że zakażenie HCV prowadzi do rozwoju zaburzeń metabolicznych, które odgrywają istotną rolę jako czynnik ryzyka rozwoju chorób sercowo-naczyniowych. Zauważalny wpływ zakażenia HCV na rozwój otyłości, insulinooporności, cukrzycy, zaburzeń lipidowych i stłuszczenia wątroby spowodował, że zmiany metaboliczne u chorych z przewlekłym zapaleniem wątroby typu C są określane wspólnym mianem zespołu metaboliczno-wirusowego.
Zwiększona zapadalność na choroby serca i naczyń u pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby typu C przyczyniła się do tego, że w ostatnich latach HCV jest uważany za nowy, nieklasyczny czynnik ryzyka chorób sercowo-naczyniowych, a występujące powikłania w tym zakresie za manifestację pozawątrobową zakażenia HCV.
U pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby typu C kierowanych na leczenie anty-HCV za pomocą leków działających bezpośrednio na wirusa (direct acting antivirals – DAA) terapia powinna uwzględniać występowanie potencjalnych interakcji lekowych, które mogą wpływać na skuteczność, dawkowanie lub bezpieczeństwo zarówno DAA, jak i statyn. Z tego powodu niezwykle ważna jest każdorazowa ocena ryzyka ich wystąpienia na stronie www.hep-druginteractions.org (ocena interakcji pomiędzy DAA a lekami wg klas lub substancji czynnych).
W przypadku stwierdzenia ryzyka poważnych inter­akcji lekowych należy zmienić planowany schemat terapii DAA lub statynę na inną – taką, która nie wchodzi w interakcje lekowe z zaplanowaną terapią DAA. Jeżeli nie jest to możliwe, należy zmienić wcześniej stosowane leki na bezpieczne lub zmodyfikować ich dawkowanie w przypadku potencjalnych interakcji lekowych.
Wydaje się to szczególnie ważne w grupie pacjentów zakażonych HCV z ekstremalnym, bardzo dużym i dużym ryzkiem sercowo-naczyniowym (tabele oceniające ryzyko SCORE lub pacjenci po przebytym incydencie sercowo-naczyniowym w przeszłości) stosujących przewlekle statyny lub skojarzoną terapię hipolipemizującą z ezetymibem i/lub inhibitorem PCSK9 [16–20].
Pacjenci z MASLD
Stłuszczeniowa choroba wątroby związana z dysfunkcją metaboliczną jest najczęstszą przewlekłą chorobą wątroby na świecie i jedną z głównych przyczyn raka wątrobowokomórkowego, marskości wątroby i transplantacji wątroby w krajach rozwiniętych. Stanowi także istotny czynnik ryzyka rozwoju chorób sercowo-naczyniowych, które są główną przyczyną śmierci w tej grupie chorych. Większość przypadków MASLD jest powiązana z tzw. zespołem metabolicznym, czyli zbiorem czynników ryzyka sercowo-naczyniowego, i traktowana jako jego wątrobowa manifestacja.
Dlatego tak ważne jest wczesne rozpoznanie MASLD i wprowadzenie odpowiedniego, kompleksowego, interdyscyplinarnego leczenia, w tym leczenia zaburzeń lipidowych, które występują u ok. 50% pacjentów.
U tych chorych stosowanie statyn zmniejsza ryzyko chorobowości i śmiertelności w porównaniu z osobami niestosującymi statyn (68% vs 39%, p = 0,007), zmniejsza stopień stłuszczenia i zapalenia. W tej grupie pacjentów mimo wyjściowej aktywności ALT > 3-krotności GGN można rozważyć włączenie statyny w niskich dawkach. W takiej sytuacji konieczne jest monitorowanie ALT co 4 tygodnie przez 12 tygodni, a następnie co 12 tygodni w pierwszym roku terapii [21–25].
Pacjenci po transplantacji wątroby i stosujący leczenie immunosupresyjne, np. z AIH
Zaburzenia lipidowe występują u 20–60% pacjentów po transplantacji wątroby, zwłaszcza u osób z chorobą otyłościową lub cukrzycą w okresie przedtransplantacyjnym. Stosowane po transplantacji leki immunosupresyjne, takie jak inhibitory kalcyneuryny czy mTOR, dodatkowo zwiększają ryzyko hiperlipidemii. Są one metabolizowane przez CYP 3A4, co zwiększa ryzyko interakcji ze statynami [10].

Podsumowanie

Stosowanie statyn u pacjentów z przewlekłymi chorobami wątroby jest bezpieczne, a obecność przewlekłej choroby wątroby lub stabilnie podwyższona aktywność ALT nie powinny stanowić przeciwwskazań do ich włączenia ani wskazań do odstawienia lub redukcji dawki. U pacjentów z przewlekłymi chorobami wątroby, szczególnie z wielochorobowością, stosujących inne leki i suplementy należy częściej badać aktywność ALT.
Przy ocenie wskazań do stosowania statyn i określaniu docelowych wartości cholesterolu LDL należy brać pod uwagę kategorię ryzyka sercowo-naczyniowego. Działanie plejotropowe, pozalipidowe, statyn ma korzystny wpływ na funkcjonowanie wątroby i historię naturalną przewlekłych chorób wątroby, zwłaszcza MASLD, przewlekłych wirusowych zapaleń wątroby i wyrównanej marskości wątroby o każdej etiologii.
U pacjentów po transplantacji wątroby i leczonych immunosupresyjnie z powodu AIH oraz u chorych z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C kwalifikowanych do leczenia za pomocą DAA przed włączeniem statyny należy sprawdzić potencjalne interakcje lekowe.
Piśmiennictwo
1. Visseren FLJ, Mach F, Smulders YM i wsp. 2021 ESC Guide­lines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Eur Heart J 2021; 420: 3227-3337.
2. Banach M, Penson PE. Statins and LDL-C in secondary prevention – so much progress, so far to go. JAMA Netw Open 2020; 3: e2025675.
3. Banach M, Jankowski P, Jóźwiak J i wsp. PoLA/CFPiP/PCS Guidelines for the management of dyslipidaemias for family physicians 2016. Arch Med Sci 2017; 13: 1-45.
4. Mach F, Baigent C, Catapano AL i wsp.; ESC Scientific Document Group. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. Eur Heart J 2020; 41: 111-188.
5. Jóźwiak JJ, Studziński K, Tomasik T i wsp.; LIPIDOGRAM2015 Investigators. The prevalence of cardiovascular risk factors and cardiovascular disease among primary care patients in Poland: results from the LIPIDOGRAM2015 study. Atheroscler Suppl 2020; 42: e15-e24.
6. Zdrojewski T, Solnica B, Cybulska B i wsp. Prevalence of lipid abnormalities in Poland. The NATPOL 2011 survey. Kardiol Pol 2016; 74: 213-223.
7. Banach M, Burchardt P, Chlebus K i wsp. Wytyczne PTL/KLRWP/PTK/PTDL/PTD/PTNT diagnostyki i leczenia zaburzeń lipidowych w Polsce 2021. Nadciśnienie Tętnicze w Praktyce 2021; 7: 113-222.
8. Bays H, Cohen DE, Chalasani N i wsp.; The National Lipid Association’s Statin Safety Task Force. An assessment by the Statin Liver Safety Task Force: 2014 update. Clin Lipidol 2014; 8 (3 Suppl.): S47-S57.
9. Rzouq FS, Volk ML, Hatoum HH i wsp. Hepatotoxicity fears contribute to underutilization of statin medications by primary care physicians. Am J Med Sci 2010; 340: 89-93.
10. Tandra S, Vuppalanchi R. Tłum. Korzeniewska-Rybicka I. Zastosowanie statyn w chorobach wątroby. Med Dypl 2010; 19: 93-100.
11. Vargas JI, Arrese M, Shah VH i wsp. Use of statins in patients with chronic liver disease and cirrhosis: current views and prospects. Curr Gastroenterol Rep 2017; 19: 43.
12. Pose E, Trebicka J, Mookerjee RP i wsp. Statins: Old drugs as new therapy for liver diseases? J Hepatol 2019; 70: 194-202.
13. Schierwagen R, Uschner FE, Magdaleno F i wsp. Rationale for the use of statins in liver disease. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2017; 312: G407-G412.
14. Kim RG, Loomba R, Prokop LJ i wsp. Statin use and risk of cirrhosis and related complications in patients with chronic liver diseases: a systematic review and meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol 2017; 15: 1521-1530.
15. Vahedian-Azimi A, Shoiaie S, Banach M i wsp. Statin therapy in chronic viral hepatitis: a systematic review and meta-analysis of nine studies with 195,602 participants. Ann Med 2021; 53: 1228-1243.
16. Rajewski P, Dulęba-Góra K, Kwiatkowska J. Przewlekłe zapalenie wątroby typu C jako choroba metaboliczna. Hepatologia 2022; 22: 22-29.
17. Rajewski P, Zarebska-Michaluk D, Janczewska E i wsp. Hepatitis C infection as a risk factor for hypertension and cardiovascular diseases: an EpiTer Multicentre Study. J Clin Med 2022; 11: 5193.
18. Rajewski P, Zarebska-Michaluk D, Janczewska E i wsp. HCV Genotype has no influence on the incidence of diabetes – EpiTer Multicentre Study. J Clin Med 2022; 11: 379.
19. Petta S, Maida M, Macaleuso MF i wsp. Hepatitis C virus infection is associated with increased cardiovascular mortality: a meta-analysis of observational studies. Gastroenterology 2016; 150: 145-155.
20. www.hep-druginteractions.org/checker
21. Postępowanie z chorymi na niealkoholową stłuszczeniową chorobę wątroby. Med Prakt 2019; 10: 47-74.
22. Eslam M, Sanyal AJ, George J; International Consensus Panel. MAFLD: A consensus-driven proposed nomenclature for metabolic associated fatty liver disease. Gastroenterology 2020; 158: 1999-2014.
23. Fouad Y, Waked I, Bollipo S i wsp. What’s in a name? Renaming ‘NAFLD’ to ‘MAFLD’. Liver Int 2020; 40: 1254-1261.
24. Tilg H, Effenberger M. From NAFLD to MAFLD: when pathophysiology succeeds. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2020; 17: 387-388.
25. Rinella ME, Lazarus J, Ratizu V i wsp.; NAFLD Nomenclature consensus group. A multisociety Delphi consensus statement on new fatty liver disease. Hepatology 2023; 78: 1966-1986.
This is an Open Access journal, all articles are distributed under the terms of the Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International (CC BY-NC-SA 4.0). License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/), allowing third parties to copy and redistribute the material in any medium or format and to remix, transform, and build upon the material, provided the original work is properly cited and states its license.
Quick links
© 2024 Termedia Sp. z o.o.
Developed by Bentus.