WSTĘP
Kacheksja nowotworowa (ang. cancer cachexia) to złożony zespół zaburzeń metabolicznych często towarzyszący zaawansowanym chorobom, takim jak nowotwory, szczególnie w obrębie przewodu pokarmowego, przewlekła obturacyjna choroba płuc, posocznica czy przewlekła niewydolność serca [1, 2]. Zrozumienie zjawiska kacheksji nowotworowej jest kluczowe dla zapewnienia kompleksowej opieki nad pacjentami z nowotworami przewodu pokarmowego. Skuteczne leczenie tego zespołu może poprawić jakość życia pacjentów, zwiększyć ich tolerancję na leczenie i potencjalnie poprawić rokowanie [3–6]. Celem niniejszego artykułu jest dostarczenie lekarzom zajmującym się opieką nad pacjentami onkologicznymi aktualnej wiedzy na temat kacheksji w nowotworach przewodu pokarmowego, jej patofizjologii, symptomatologii, diagnostyki i konsekwencji kacheksji w kontekście nowotworów przewodu pokarmowego. Przedstawiono również aktualne strategie leczenia i postępowania żywieniowego.
DEFINICJE
W kontekście medycznym często używa się zamiennie terminów kacheksja, anoreksja, sarkopenia i niedożywienie, co może prowadzić do nieporozumień i utrudniać precyzyjne stawianie diagnozy oraz dobór odpowiedniej terapii.
Słowo kacheksja wywodzi się z języka greckiego i składa się z dwóch członów: „kakos” oznaczającego „zły” oraz „hexis” tłumaczonego jako „stan” [7]. Przez wiele lat definicja kacheksji nie była precyzyjnie określona, co prowadziło do niejednoznaczności w jej rozumieniu [2]. Dopiero w 2011 r. wypracowano międzynarodowy konsensus, który ustalił definicję kacheksji jako wieloczynnikowy zespół charakteryzujący się ciągłą utratą masy mięśni szkieletowych (z towarzyszącą utratą masy tłuszczowej lub bez), której nie można w pełni odwrócić za pomocą konwencjonalnego wsparcia żywieniowego. Stan ten prowadzi do postępującego upośledzenia funkcji organizmu [8]. Nie wszyscy pacjenci, którzy niezamierzenie utracili masę ciała w związku z chorobą spełniają kryteria kacheksji. Dotyczy to chociażby chorych z wysoką masą ciała przed zachorowaniem. Takich pacjentów określa się jako cierpiących na związaną z nowotworem utratę masy ciała (ang. cancer associated weight-loss) [9].
Termin anoreksja oznacza utratę chęci do jedzenia, w wyniku której następuje zmniejszenie masy ciała. Wspólne występowanie kacheksji i anoreksji połączonych z rozpoznaniem nowotworu nazywane jest zespołem anoreksji-kacheksji nowotworowej (ang. cachexia-anorexia cancer related syndrome – CACS) [10]. Sarkopenia natomiast jest zespołem chorobowym charakteryzującym się utratą siły i masy mięśni szkieletowych [11]. Niedożywienie według Europejskiego Towarzystwa Żywienia Klinicznego i Metabolizmu (ang. European Society for Clinical Nutrition and Metabolism – ESPEN) to stan wynikający z braku wchłaniania lub braku spożywania substancji żywieniowych, prowadzący do zmiany składu ciała, upośledzenia fizycznej i mentalnej funkcji organizmu oraz wpływający niekorzystnie na wynik leczenia choroby podstawowej [12, 13].
PATOGENEZA
Mechanizmy kacheksji nowotworowej są złożone i wciąż nie w pełni poznane, a dokonujące się w ich rozumieniu postępy stanowią punkt odniesienia dla nowo proponowanych terapii celowanych [14]. Ujemny bilans białkowy i energetyczny wynikający ze zmiennej kombinacji zmniejszonego spożycia pokarmu i nieprawidłowego metabolizmu jest charakterystyczny dla patofizjologii tego stanu. Utrata mięśni szkieletowych zdaje się kluczową przyczyną czynnościowego upośledzenia pacjentów [8].
Anoreksja nowotworowa może prowadzić do rozwoju kacheksji. Wyrównywanie niedoborów żywieniowych i suplementacja składników odżywczych nie są wystarczające, by zapobiec utracie masy ciała [8, 15]. Wynika to z faktu, że zmiany zachodzące w organizmie nie są podobne do tych zachodzących przy głodzeniu się, a raczej do obserwowanych przy urazach i zakażeniach [16]. Ośrodkowo zmniejszona chęć do jedzenia spowodowana jest przewagą sygnałów hamujących apetyt w podwzgórzu. Należą do nich takie cytokiny prozapalne, jak interleukina 1 (ang. interleukin-1 – IL-1), interleukina 6 (ang. interleukin-6 – IL-6) czy czynnik martwicy nowotworu α (ang. tumor necrosis factor-α – TNF-α). W następstwie dochodzi do zachwiania równowagi między substancjami odpowiedzialnymi za głód i sytość. Następuje zwiększenie stężeń leptyny i proopiomelanokortyny (ang. proopiomelanocortin) oraz zmniejszenie stężeń greliny (ang. ghrelin) i neuropeptydu Y (ang. neuropeptide Y). Efektem tych zmian jest zmniejszenie łaknienia [16, 17]. Do obniżenia chęci spożycia pokarmu przyczyniają się także upośledzenie zmysłu powonienia i smaku, wczesna sytość, a także dolegliwości, takie jak nudności, wymioty, ból, skurcze brzucha, wzdęcia oraz zapalenie błon śluzowych [1, 8, 16, 18]. Ponadto jednym z możliwych powikłań chemioterapii jest niedrożność porażenna jelit. Również obecność guza może powodować dysfagię czy częściową lub całkowitą niedrożność przewodu pokarmowego, mechanicznie utrudniając spożywanie pokarmów. Wskutek cytotoksycznego leczenia nowotworów występują zmiany w błonie śluzowej jelit wywołujące zaburzenia wchłaniania substancji pokarmowych. Czynniki te mają szczególne znaczenie w kacheksji towarzyszącej nowotworom przewodu pokarmowego [1, 8, 16].
Na niewystarczające odżywienie nakładają się złożone zaburzenia metabolizmu węglowodanów, białek i lipidów związane zarówno z substancjami wydzielanymi przez nowotwór, jak i indukowaną przez niego odpowiedzią gospodarza [19, 20]. Cytokiny prozapalne pochodzenia nowotworowego inicjują ogólnoustrojową odpowiedź zapalną, w której biorą udział cytokiny, takie jak IL-1, IL-6, i TNF-α. Nasilenie wątrobowej syntezy białek ostrej fazy powoduje zwiększenie zapotrzebowania organizmu na aminokwasy, co w obliczu niedostatecznej podaży białka przez anoreksję może się przyczyniać do rozpadu mięśni szkieletowych [21]. Ponadto nowotwór wytwarza substancje o bezpośrednim wpływie katabolicznym. Należą do nich czynnik indukujący proteolizę (ang. proteolytic inducing factor), wywołujący rozpad mięśni przez szlak ubikwityna-proteasom oraz hamujący syntezę białek czy czynnik mobilizujący lipidy (ang. lipid mobilizing factor – LMF), promujący lipolizę, przekształcając trójglicerydy w kwasy tłuszczowe [17, 22]. Cytokiny zapalne, takie jak TNF-α przyczyniają się do rozwinięcia insulinooporności. Dochodzi do zmniejszenia hamowania wątrobowej glikogenezy przez insulinę [23]. Wiele nowotworów zwiększa metabolizm beztlenowy, prowadząc do nasilonego wychwytu glukozy przez komórki nowotworowe. Wyczerpuje to glikogen w wątrobie, co dodatkowo zwiększa glikogenezę i promowanie degradacji tkanki tłuszczowej oraz mięśni szkieletowych [17, 24].
EPIDEMIOLOGIA I CZYNNIKI RYZYKA
Kacheksja nowotworowa jest częstym problemem w onkologii. Szacuje się, że dotyka ona około 30% [25] chorych z nowotworem, a w zaawansowanych stadiach nawet do 80% [26]. Występowanie kacheksji jest szczególnie częste w przypadku niektórych nowotworów, takich jak rak trzustki (70–80%) [26], żołądka (76,5%) [27], przełyku (52,9%) [27], głowy i szyi (53,2%) [28], okrężnicy i odbytnicy (50–61%) [29] oraz wątroby (25%) [30]. Częstość występowania kacheksji w zależności od lokalizacji nowotworu została przedstawiona na rycinie 1. Są to jednak wartości jedynie orientacyjne. W rzeczywistości kacheksja może pojawiać się w zależności od indywidualnych czynników, takich jak stadium zaawansowania choroby, ogólny stan zdrowia pacjenta i stosowane leczenie. Należy również podkreślić, że niemal wszyscy pacjenci z kacheksją nowotworową (98,4%) cierpią na sarkopenię [27]. Śmiertelność roczna z powodu kacheksji nowotworowej wynosi 20–80% [31, 32].
Częstość występowania kacheksji u chorych onkologicznych jest uzależniona od wielu czynników powiązanych ze sobą. Do najważniejszych z nich należą:
• rodzaj nowotworu – nowotwory trzustki, żołądka i przełyku wiążą się z wyższym ryzykiem kacheksji. Kacheksja nowotworowa nie zależy od wielkości guza;
• stadium choroby – kacheksja jest bardziej prawdopodobna w zaawansowanych stadiach choroby nowotworowej;
• metody leczenia – chemioterapia często powoduje utratę apetytu, a także inne działania niepożądane, które utrudniają spożywanie posiłków. Należą do nich owrzodzenia jamy ustnej, kserostomia, nudności i wymioty;
• stan odżywienia przed zachorowaniem – pacjenci z niedowagą lub niedożywieniem przed rozpoznaniem nowotworu są bardziej narażeni na wystąpienie kacheksji;
• wiek – ryzyko zachorowania wzrasta wraz z wiekiem;
• płeć – kobiety częściej niż mężczyźni zapadają na kacheksję nowotworową.
Należy podkreślić, że wyżej wymienione czynniki ryzyka często współistnieją u jednego pacjenta, znacząco zwiększając prawdopodobieństwo rozwoju kacheksji i pogarszając jej przebieg [10, 28].
WPŁYW KACHEKSJI NOWOTWOROWEJ NA JAKOŚĆ ŻYCIA PACJENTÓW
Kacheksja nowotworowa ma istotny wpływ na jakość życia (ang. quality of life – QoL) pacjentów. Badanie opublikowane w 2020 r. potwierdziło tę zależność. Do analizy wykorzystano kwestionariusz QLQ C30 (ang. core quality of life questionnaire) opracowany przez European Organization for Research and Treatment of Cancer [33] – narzędzie o udowodnionej rzetelności w ocenie QoL u pacjentów onkologicznych. Kwestionariusz QLQ C30 składa się z 30 pytań, które oceniają ogólną jakość życia, funkcjonowanie fizyczne, poznawcze, emocjonalne i społeczne. Wyniki badania wskazują, że pacjenci z kacheksją nowotworową częściej niż chorzy na nowotwory bez kacheksji doświadczają depresji i lęku. Te stany psychiczne bezpośrednio pogarszają jakość życia pacjentów [34]. Kacheksji nowotworowej mogą towarzyszyć objawy, takie jak anoreksja, wczesna sytość i niechęć do jedzenia, które także istotnie pogarszają QoL [35]. Równie często pacjenci z CACS cierpią na poważne osłabienie i zmęczenie związane z upośledzeniem funkcjonowania fizycznego [36]. Kolejnym elementem pogarszającym QoL jest ból. Wyniszczenie nowotworowe i ból są przedmiotem intensywnych badań. Dotychczas nie udało się ustalić, czy kacheksja jest przyczyną bólu, czy przeciwnie. Pomimo pewnych ograniczeń w badaniach, istnieją dowody na istnienie związku między bólem a kacheksją u pacjentów z nowotworami [37].
WPŁYW KACHEKSJI I SARKOPENII NA LECZENIE CHOROBY PODSTAWOWEJ
Kacheksja obecna przed leczeniem niekorzystnie wpływa na całkowite przeżycie po operacyjnej resekcji nowotworów złośliwych przełyku oraz żołądka [38]. Udowodniono również, że sarkopenia zwiększa ryzyko powikłań pooperacyjnych [39]. Odpowiednia ocena stanu odżywienia pacjenta oraz badania przesiewowe w kierunku CACS mogą zwiększyć dokładność przedoperacyjnej oceny ryzyka i wpłynąć na decyzję o leczeniu [40]. Zespół anoreksji-kacheksji nowotworowej odgrywa istotną rolę jako czynnik zwiększający toksyczność leków stosowanych w onkologii. Pacjenci z rakiem przełyku leczeni chemioterapią byli bardziej narażeni na toksyczność ograniczającą dawkę leku przy współistnieniu sarkopenii [41]. Niska masa mięśni szkieletowych (ang. low skeletal muscle mass – LSMM) jest istotnym wskaźnikiem toksyczności leczenia przeciwnowotworowego. Najsilniejszy związek między LSMM a występowaniem działań niepożądanych leczenia zaobserwowano u pacjentów leczonych inhibitorami punktów kontrolnych (ang. immune checkpoint inhibitors – ICIs) [42]. Istotne jest, że udowodniono również podobną zależność w drugą stronę. U pacjentów z kacheksją nowotworową zaobserwowano gorsze efekty leczenia wśród chorych leczonych za pomocą ICIs [43]. Kacheksja nowotworowa ma bezpośredni wpływ na przeżycie pacjentów. Bez względu na użyte kryteria i definicje pacjenci kachektyczni wykazywali istotnie zmniejszone przeżycie w porównaniu z pacjentami bez kacheksji [44]. W tym samym badaniu zaobserwowano również, że kacheksja obniżała stan wydolności fizycznej, co oceniono za pomocą baterii krótkich testów sprawności fizycznej (ang. short physical performance battery) [45].
OBRAZ KLINICZNY I ETAPY KACHEKSJI
Kacheksja nowotworowa to postępujący stan, w którym możemy wyróżnić trzy klinicznie istotne etapy: prekacheksję, kacheksję i kacheksję uporczywą (ryc. 2). Należy podkreślić, że nie wszyscy pacjenci przechodzą każdy etap kacheksji. Przebieg choroby może być różny w zależności od indywidualnych czynników i agresywności nowotworu [8].
Prekacheksja
To początkowy etap kacheksji nowotworowej, charakteryzujący się wczesnymi objawami klinicznymi i metabolicznymi, anoreksją i nieprawidłową tolerancją glukozy. Mogą one poprzedzać znaczącą, mimowolną utratę masy ciała, to jest ≤ 5%. Ryzyko progresji prekacheksji do dalszych etapów kacheksji nowotworowej jest zmienne i zależy od wielu czynników, takich jak rodzaj i stopień zaawansowania nowotworu, występowanie stanu zapalnego, odżywienie, odpowiedź na leczenie przeciwnowotworowe [8].
Kacheksja
Charakteryzuje się niezamierzoną utratą masy ciała, która może być pierwszym objawem choroby nowotworowej. Tempo utraty masy ciała i tkanki tłuszczowej może być stopniowe lub gwałtowne, a samo zjawisko niezależne od zmian w odczuwaniu apetytu przez pacjenta. Kacheksji towarzyszy zmniejszenie masy i siły mięśni szkieletowych, prowadzące do osłabienia i ograniczenia sprawności fizycznej [36]. Uogólnione zmęczenie pogłębiające się wraz z rozwojem kacheksji może utrudniać codzienne funkcjonowanie pacjentów i prowadzić do zaburzeń nastroju pacjentów [46].
Kacheksja uporczywa
To najcięższy etap kacheksji nowotworowej, charakteryzujący się kliniczną opornością na leczenie. Powodem oporności może być znacznie zaawansowane stadium nowotworu (stadium terminalne), brak odpowiedzi na terapię przeciwnowotworową lub prokataboliczna choroba nowotworowa. Stan prokataboliczny powiązany jest ze wzmożonym katabolizmem, który może być związany z metabolizmem samego nowotworu, jak i ogólnoustrojowym stanem zapalnym. Pacjenta w stadium kacheksji uporczywej charakteryzuje wskaźnik sprawności 3 lub 4 w skali ECOG (ang. Eastern Cooperative Oncology Group). Ponadto występuje również ograniczona zdolność do wykonywania codziennych czynności i potrzeba znacznego wsparcia. Oczekiwana długość życia w tym stadium jest krótsza niż 3 miesiące [8].
KRYTERIA DIAGNOSTYCZNE
W 2011 r. opracowano kryteria diagnostyczne kacheksji, które zostały przedstawione na rycinie 3. Uwzględniono w nich utratę masy ciała, wskaźnik masy ciała (ang. body mass index – BMI) oraz obecność sarkopenii u pacjentów. W przypadku kacheksji nowotworowej istotne jest monitorowanie zmian masy ciała szczególnie w ciągu ostatnich 6 miesięcy [8].
Masa mięśni szkieletowych kończyn (ang. appendicular skeletal muscle mass – ASM) jest sumą masy mięśniowej kończyn górnych i dolnych. W kryteriach diagnostycznych kacheksji do oceny obecności sarkopenii wykorzystuje się wskaźnik masy mięśniowej kończyn (ang. appendicular skeletal mass index – ASMI), będący stosunkiem ASM do wzrostu pacjenta podniesionego do kwadratu. Dzięki temu możliwa jest ocena masy mięśni szkieletowych w odniesieniu do rozmiaru ciała chorego [47]. Do oceny masy mięśniowej stosuje się różne metody obrazowania, takie jak rezonans magnetyczny, tomografia komputerowa, najczęściej jednak wykorzystywane są absorpcjometria rentgenowska podwójnej energii (ang. dual-energy X-ray absorptiometry) i bioimpedancja elektryczna (ang. bioelectrical impedance) [48].
POSTĘPOWANIE
Aktualnie podstawą postępowania jest łagodzenie objawów i dolegliwości pacjentów. Znaczącą rolę odgrywają szczególnie metody wsparcia żywieniowego, leczenie farmakologiczne oraz aktywność fizyczna [49]. Równie istotna jest opieka nad pacjentem, w tym troska o sferę emocjonalną [5]. Wszystkie inne metody leczenia są nadal eksperymentalne i powinny być stosowane wyłącznie w badaniach klinicznych. Leczenie CACS ma na celu zoptymalizowanie tolerancji leczenia przeciwnowotworowego, czasu przeżycia i jakości życia pacjentów z chorobami nowotworowymi. Innymi adekwatnymi efektami interwencji są poprawa apetytu, zwiększenie beztłuszczowej masy ciała i sprawności fizycznej [50].
Inwazyjność interwencji powinna być dostosowana do konkretnego etapu kacheksji, z uwzględnieniem korzyści i ryzyka dla pacjenta. W prekacheksji należy monitorować stan pacjenta i wdrażać interwencje żywieniowe w celu utrzymania lub poprawy stanu odżywienia. W stadium kacheksji interwencje koncentrują się na usunięciu odwracalnych przyczyn wyniszczenia, takich jak działania niepożądane chemioterapii i radioterapii. Istotne jest leczenie objawowe dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego oraz bólu. Na tym etapie stosowane jest wsparcie wielokierunkowe, obejmujące interwencje żywieniowe, farmakoterapię, suplementację i ćwiczenia fizyczne. W uporczywej kacheksji postępowanie skupia się na opiece paliatywnej i poprawie jakości życia. Inwazyjne interwencje żywieniowe nie przynoszą korzyści na tym etapie i mogą zaszkodzić pacjentowi. Opieka powinna polegać na zmniejszeniu cierpienia, kontroli objawów i dbaniu o komfort pacjenta. Ważne jest prowadzenie rozmów na temat celów opieki i preferencji dotyczących końca życia z pacjentami oraz ich rodzinami [49].
Leczenie niefarmakologiczne
Zaleca się stosowanie leczenia multimodalnego, które łączy różne strategie w celu skutecznego postępowania z tym heterogennym zaburzeniem [51]. Efektywność różnych kombinacji interwencji terapeutycznych jest obecnie przedmiotem badań [52]. Jednym z badań pilotażowych jest MENAC (ang. multimodal intervention-exercise, nutrition and anti-inflammatory medication in cachexia), w którym oceniono równoczesne stosowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), porad żywieniowych, doustnych suplementów z kwasem eikozapentaenowym i ćwiczeń fizycznych. Wykazano, że interwencja poprawiła masę ciała pacjentów z guzami litymi [53].
Interwencje żywieniowe są zalecane u wszystkich pacjentów nowotworowych [54]. European Society for Medical Oncology (ESMO) oraz American Society for Clinical Oncology (ASCO) zalecają, aby każdy pacjent z zaawansowanym nowotworem i niedostatecznym spożyciem pokarmu został skonsultowany przez dietetyka klinicznego. Poradnictwo dietetyczne powinno skupiać się na eliminacji niewłaściwych diet i suplementów, które mogą pogorszyć stan kliniczny pacjenta z kacheksją [49, 50]. Dodatkowo specjalista powinien zaprojektować indywidualną strategię żywieniową, która zapewni poprawę jakości życia oraz spowolnienie utraty masy ciała [55, 56]. Wykazano, że interwencje żywieniowe korzystnie wpływają na samopoczucie pacjentów poprzez łagodzenie skutków ubocznych, takich jak nudności i wymioty [57]. Na inwazyjność obranej strategii wpływa również oczekiwany czas przeżycia pacjenta. Zalecenia ESMO określające główne cele opieki w zależności od tego czynnika zostały przedstawione na rycinie 4.
Poza interwencją żywieniową w leczeniu CACS mogą być pomocne również niektóre suplementy diety. Należy jednak podkreślić, że ich dobór powinien być elementem profesjonalnego poradnictwa dietetycznego, a ich skuteczność wciąż wymaga potwierdzenia w dalszych badaniach [49]. Suplementy diety wzbogacone wielonienasyconymi kwasami tłuszczowymi omega-3, czyli kwasem eikozapentaenowym (EPA) oraz kwasem dokozaheksaenowym (DHA), wykazują korzystny wpływ na układ odpornościowy oraz poprawę masy ciała [58, 59]. Badania sugerują, że EPA i DHA mogą hamować produkcję prozapalnych cytokin, co łagodzi objawy kacheksji [60, 61]. Potwierdzono, że białka serwatkowe również mogą stanowić ważny element suplementacji w celu poprawy stanu odżywienia oraz zapobiegania toksyczności chemioterapii u pacjentów z rakiem okrężnicy i odbytu [62]. Wzbogacenie diety o leucynę przyczyniło się do przyrostu beztłuszczowej masy ciała u starszych pacjentów z nowotworami przewodu pokarmowego [63]. Wczesne pooperacyjne podawanie aminokwasów o rozgałęzionych łańcuchach (ang. branched-chain amino acids – BCAA) chorym po gastrektomii z powodu raka żołądka skutkowało mniejszą utratą beztłuszczowej masy ciała w ciągu pierwszego miesiąca po operacji w porównaniu z pacjentami, którzy nie otrzymywali suplementacji [64]. Zaobserwowano, że suplementacja oleju rybnego w kapsułkach zapewnia lepsze przestrzeganie zaleceń w porównaniu z napojami odżywczymi. Wskazuje to, że sposób podania interwencji jest istotny dla jej skuteczności [65].
Chociaż dowody na bezpieczeństwo i skuteczność ćwiczeń fizycznych w leczeniu wyniszczenia nowotworowego są wciąż niedoskonałe, aktywność fizyczna może być pomocna w łagodzeniu objawów [66]. U pacjentów objętych opieką paliatywną z powodu zaawansowanego nowotworu układu pokarmowego 6-tygodniowa interwencja obejmująca trening aerobowy lub siłowy redukowała bezsenność i poprawiała jakość życia. Ponadto w tym okresie nie zaobserwowano utraty masy mięśniowej ani sprawności fizycznej, co sugeruje zahamowanie postępu sarkopenii [67]. U pacjentów kachektycznych z nowotworami głowy i szyi leczonych radioterapią trening oporowy skutkował zmniejszeniem ogólnego osłabienia i przyczynił się do poprawy jakości życia [68].
Inne interwencje proponowane w postępowaniu u pacjentów z kacheksją nowotworową obejmują także akupunkturę celowaną, stosowanie guarany oraz elektrostymulację całego ciała [69–71]. Skuteczność tych terapii jest obiektem dalszych badań.
Leczenie farmakologiczne
Należy podkreślić, że leczenie kacheksji nowotworowej powinno być prowadzone równolegle z leczeniem choroby podstawowej. Skuteczna terapia przeciwnowotworowa często prowadzi do minimalizacji objawów kacheksji, natomiast nieskuteczne leczenie może zwiększać katabolizm i nasilać kacheksję [49]. Do tej pory nie udało się opracować uniwersalnej strategii postępowania w CACS. Jednakże stale rozwijająca się wiedza na temat patofizjologii kacheksji nowotworowej i anoreksji owocuje rozwojem wielu obiecujących terapii celowanych. Towarzystwa ASCO i ESPEN zalecają stosowanie interwencji farmakologicznych [54]. Należy jednak pamiętać, że te substancje nie stanowią substytutu dla interwencji żywieniowych.
Obecnie ASCO rekomenduje krótkoterminowe stosowanie analogów progesteronu lub glikokortykosteroidów (GKS) u pacjentów z wyniszczeniem nowotworowym, doświadczających osłabienia apetytu lub redukcji masy ciała. Octan megestrolu to syntetyczna pochodna progesteronu o potwierdzonej skuteczności w stymulacji apetytu. Niestety jego zastosowanie kliniczne jest ograniczone ze względu na potencjalnie poważne skutki uboczne [50]. Najczęściej stosowanym glikokortykosteroidem w CACS jest deksametazon, który wpływa na poprawę apetytu i samopoczucia pacjentów. Długotrwałe stosowanie GKS wiąże się jednak z działaniami niepożądanymi, takimi jak osłabienie mięśni, nietolerancja glukozy i immunosupresja, co niweluje wszelkie korzyści [10].
Anamorelina jest agonistą receptora dla greliny, hormonu odpowiedzialnego za stymulację apetytu oraz magazynowania tłuszczu w organizmie. Obecnie jest ona przedmiotem badań [72–74]. Dotychczas wykazano, że jej stosowanie u pacjentów z CACS poprawia całkowitą masę ciała, beztłuszczową masę ciała i jakość życia, a jednocześnie nie zaobserwowano zwiększenia liczby zdarzeń niepożądanych [72]. Badanie na pacjentach z kacheksją z zaawansowanym nowotworem przewodu pokarmowegowykazało, że anamorelina pozytywnie wpływa na leczenie anoreksji i powinna być uwzględniona w terapiach multimodalnych [74].
Kolejnym lekiem, który wykazuje pozytywne efekty w leczeniu wyniszczenia nowotworowego, jest ponsegromab. Jest to przeciwciało monoklonalne, które działa jako inhibitor różnicującego czynnika wzrostu 15 (ang. growth differentiation factor 15), odgrywającego istotną rolę w patogenezie CACS. Do tej pory wykazano, że ponsegromab zwiększa apetyt i masę ciała oraz poprawia wydolność fizyczną u pacjentów z zaawansowanym rakiem i kacheksją [75].
Inną obiecująca strategią leczenia są inhibitory miostatyny. Jednym z nich jest LY2495655, humanizowane przeciwciało monoklonalne, które zostało opracowane w celu leczenia chorób powodujących zanik mięśni. Wykazano, że terapia LY2495655 u osób starszych z osłabieniem mięśni zwiększa beztłuszczową masę ciała i poprawia funkcjonalność mięśni szkieletowych [76].
Kolejną badaną grupą leków stosowaną w wyniszczeniu nowotworowym są NLPZ. W monoterapii nie są one obecnie rekomendowane dla pacjentów z kacheksją nowotworową z powodu sprzecznych wyników badań [49, 50]. Jednak NLPZ jako składowa interwencji multimodalnej wykazują pozytywne skutki u pacjentów nowotworowych [53].
Testosteron wykazuje właściwości anaboliczne, co oznacza, że może stymulować rozwój tkanki mięśniowej. Z tego powodu testosteron badano jako potencjalną substancję leczniczą w CACS u pacjentów z zaawansowanym rakiem. Badania kliniczne wykazały, że podawanie testosteronu pacjentom z CACS we wczesnej fazie standardowej terapii nowotworowej skutkowało zwiększeniem beztłuszczowej masy ciała i poprawą jakości życia w porównaniu z placebo [77].
W leczeniu kacheksji nowotworowej badano również wiele innych leków. Jedną ze skutecznych substancji jest talidomid. Opóźnia on utratę masy ciała w kacheksji nowotworowej, jednak jego nasilone działania niepożądane przeważają nad potencjalnymi zaletami, przez co nie jest on stosowany w tym wskazaniu [78]. Mirtazapina, będąca lekiem przeciwdepresyjnym, wykazywała również potencjał zwiększania masy ciała u pacjentów z CACS [79]. Wyniki badania z 2021 r. wykazały, że mirtazapina nie jest skuteczna w stymulacji apetytu, ale potencjalnie może znaleźć zastosowanie w łagodzeniu objawów depresji i leczeniu bezsenności u pacjentów z wyniszczeniem nowotworowym [79]. Olanzapina stanowiła kolejny badany związek o potencjalnym wpływie na stymulację apetytu. Niestety, badania kliniczne nie potwierdziły korzyści klinicznych jej zastosowania [80]. Kolejną badaną grupą leków były inhibitory konwertazy angiotensyny (ang. angiotensin-converting-enzyme inhibitors), jednak wykazano, że nie wywierają one pozytywnego efektu na jakość życia w CACS [81].
WYZWANIA W OPIECE NAD PACJENTEM Z KACHEKSJĄ NOWOTWOROWĄ
Istotnym wyzwaniem w leczeniu pacjentów z kacheksją nowotworową jest konieczność dostosowania terapii do indywidualnych potrzeb pacjenta [3]. Kolejne bariery stanowią niewystarczająca edukacja w zakresie leczenia kacheksji, trudności w pracy zespołowej oraz niedostateczne doświadczenie specjalistów w tej dziedzinie [82, 83]. Zespół specjalistów powinien zapewniać skoordynowaną opiekę żywieniową, psychologiczną, onkologiczną, paliatywną oraz umożliwiać pacjentowi dostęp do fizjoterapii lub rehabilitacji [49]. Ze względu na trudności z ustaleniem optymalnej strategii postępowania zaproponowano utworzenie multidyscyplinarnych klinik leczenia kacheksji nowotworowej. Te placówki ułatwiłyby prowadzenie badań naukowych i kształcenie profesjonalistów [4]. Nieodzownym elementem postępowania z pacjentem z CACS jest kompleksowa opieka psychologiczna. Kluczowe jest wczesne wdrożenie oceny i leczenia lęku oraz niepokoju egzystencjalnego u pacjentów onkologicznych. Proaktywna strategia terapeutyczna prowadzi do poprawy przestrzegania zaleceń, usprawnienia komunikacji z personelem medycznym oraz redukcji lęku i objawów depresji [5].
W opiece nad pacjentem ważną rolę odgrywa otoczenie chorego. Niestety, choroba nowotworowa powoduje zaburzenia psychiczne również u opiekunów. Wykazano, że ponad połowa z nich (53%) doświadcza objawów niepokoju lub depresji [84]. Dlatego ważne jest, aby personel medyczny rutynowo oceniał pacjentów i ich rodziny, aby odpowiednio wcześnie identyfikować wszelkie zaburzenia psychospołeczne [49]. Bliscy chorego powinni mieć dostęp do informacji dotyczących postępowania, patogenezy i możliwości leczenia kacheksji nowotworowej. Udowodniono, że włączenie rodziny w opiekę żywieniową pacjenta poprawia przestrzeganie zaleceń i zapewnia lepsze wsparcie emocjonalne chorego [85].
PODSUMOWANIE
Kacheksja nowotworowa to złożony zespół zaburzeń metabolicznych, stanowiący poważne powikłanie chorób onkologicznych. Często dotyka pacjentów z nowotworami, znacząco pogarszając jakość ich życia. Do czynników ryzyka wystąpienia kacheksji należą rodzaj nowotworu, stadium choroby, metody leczenia, stan odżywienia przed zachorowaniem, wiek i płeć pacjenta. Mechanizmy rozwoju kacheksji są złożone i wciąż nie do końca poznane. Uważa się, że kluczową rolę odgrywa w niej utrata masy mięśniowej szkieletowej, prowadząca do upośledzenia funkcji organizmu. W 2011 r. sformułowano Międzynarodowe Kryteria Diagnostyczne Kacheksji Nowotworowej bazujące na parametrach spadku masy ciała, wskaźnikach BMI i ASMI. Wyróżniono trzy stadia choroby: prekacheksję, kacheksję i kacheksję uporczywą. Postępowanie w kacheksji nowotworowej powinno być kompleksowe i obejmować interwencje żywieniowe, leczenie farmakologiczne, aktywność fizyczną i wsparcie psychologiczne. Leczenie wyniszczenia powinno być prowadzone równolegle z leczeniem onkologicznym, ponieważ może ono zmniejszać objawy kacheksji. W leczeniu farmakologicznym stosuje się substancje, takie jak analogi progesteronu lub glikokortykosteroidów, octan mesgestrolu, anamorelina, ponsegromab, inibitory miostatyny, leki przeciwzapalne, testosteron, mirtazapina. W niektórych przypadkach pomocne mogą okazać się niektóre suplementy diety, między innymi kwasy tłuszczowe omega-3, białka serwatkowe, leucyna, aminokwasy BCAA, olej rybny czy guarana. Stosowanie wielu z wymienionych substancji nie niestety przynosi oczekiwanych rezultatów, a ich skuteczność nie została udowodniona w badaniach. Z uwagi na wyniszczający charakter kacheksji nowotworowej istnieje pilna potrzeba dalszych badań nad substancjami mogącymi opóźniać rozwój lub łagodzić przebieg tego zespołu. Istotne jest również ustalenie międzynarodowych zaleceń postępowania w kacheksji nowotworowej. Opracowanie jednolitych standardów diagnostyki i terapii pozwoli na optymalizację leczenia pacjentów na całym świecie i zapewni im dostęp do najlepszych dostępnych metod terapeutycznych. Należy również zwrócić szczególną uwagę na wczesne rozpoznawanie i leczenie kacheksji. Szybka identyfikacja problemu i wdrożenie odpowiednich procedur terapeutycznych może spowolnić progresję choroby, poprawić jakość życia pacjentów i potencjalnie wydłużyć czas ich przeżycia.
Deklaracje
1. Zgoda Komisji Bioetycznej na badania: Nie dotyczy.
2. Podziękowania: Brak.
3. Zewnętrzne źródła finansowania: Brak.
4. Konflikt interesów: Brak.
PIŚMIENNICTWO
1. Palesty JA, Dudrick SJ. What we have learned about cachexia in gastrointestinal cancer. Dig Dis 2003; 21: 198-213.
2.
Springer J, Von Haehling S, Anker SD. The need for a standardized definition for cachexia in chronic illness. Nat Clin Pract Endocrinol Metab 2006; 2: 416-417.
3.
Bianchini C, Bonomo P, Bossi P, Caccialanza R, Fabi A. Bridging gaps in cancer cachexia care: current insights and future perspectives. Cancer Treat Rev 2024; 125: 102717.
4.
Ko HS, Denehy L, Edbrooke L i wsp. Enhancing oncological care: a guide to setting up a new multidisciplinary cancer cachexia clinic within a tertiary centre. J Cachexia Sarcopenia Muscle 2024; 15: 4-7.
5.
Crawford GB, Dzierżanowski T, Hauser K i wsp. Care of the adult cancer patient at the end of life: ESMO Clinical Practice Guidelines. ESMO Open 2021; 6: 100225.
6.
Cooper C, Burden ST, Cheng H, Molassiotis A. Understanding and managing cancer-related weight loss and anorexia: insights from a systematic review of qualitative research. J Cachexia Sarcopenia Muscle 2015; 6: 99.
7.
Argilés JM, López-Soriano FJ, Toledo M, Betancourt A, Serpe R, Busquets S. The cachexia score (CASCO): a new tool for staging cachectic cancer patients. J Cachexia Sarcopenia Muscle 2011; 2: 87-93.
8.
Fearon K, Strasser F, Anker SD i wsp. Definition and classification of cancer cachexia: an international consensus. Lancet Oncol 2011; 12: 489-495.
9.
Martin L, Senesse P, Gioulbasanis I i wsp. Diagnostic criteria for the classification of cancer-associated weight loss. J Clin Oncol 2015; 33: 90-99.
10.
Oakvik J, Ready D. Updates in cancer-related symptom management of anorexia and cachexia syndrome. Semin Oncol Nurs 2022; 38: 151254.
11.
Behne TEG, Dock-Nasimento DB, Sierra JC i wsp. Association between preoperative potential sarcopenia and survival of cancer patients undergoing major surgical procedures. Rev Col Bras Cir 2020; 47:1-10.
12.
Berger MM, Shenkin A, Schweinlin A i wsp. ESPEN Guideline ESPEN micronutrient guideline. Clin Nutr 2022; 41: 1357-1424.
13.
Cederholm T, Bosaeus I, Barazzoni R i wsp. Diagnostic criteria for malnutrition – an ESPEN consensus statement. Clin Nutr 2015; 34: 335-340.
14.
Freire PP, Fernandez GJ, Cury SS i wsp. The pathway to cancer cachexia: microrna-regulated networks in muscle wasting based on integrative meta-analysis. Int J Mol Sci 2019; 20: 1962.
15.
Orellana López C, Leyton Estéfane J, Ramos Rosales M i wsp. Prevalence of cachexia in cancer patients. Eur J Cancer Care (Engl) 2023; 2023.
16.
Tisdale MJ. Mechanisms of cancer cachexia. Physiol Rev 2009; 89: 381-410.
17.
Nishikawa H, Goto M, Fukunishi S, Asai A, Nishiguchi S, Higuchi K. Cancer cachexia: its mechanism and clinical significance. Int J Mol Sci 2021; 22: 8491.
18.
O’Donoghue A, Barrett M, Dhuibhir PU, Kennedy A, O’Leary N, Walsh D. Taste and smell abnormalities in advanced cancer: negative impact on subjective food intake. Nutr Clin Pract 2023; 38: 807-816.
19.
Brown LR, Laird BJA, Wigmore SJ, Skipworth RJE. Understanding cancer cachexia and its implications in upper gastrointestinal cancers. Curr Treat Options Oncol 2022; 23: 1732-1747.
20.
Tisdale MJ. Mechanisms of cancer cachexia. Physiol Rev 2009; 89: 381-410.
21.
Skipworth RJE, Stewart GD, Dejong CHC, Preston T, Fearon KCH. Pathophysiology of cancer cachexia: much more than host-tumour interaction? Clin Nutr 2007; 26: 667-676.
22.
Sanders PM, Tisdale MJ. Role of lipid-mobilising factor (LMF) in protecting tumour cells from oxidative damage. Br J Cancer 2004; 90: 1274-1278.
23.
Noguchi Y, Yoshikawa T, Marat D i wsp. Insulin resistance in cancer patients is associated with enhanced tumor necrosis factor-alpha expression in skeletal muscle. Biochem Biophys Res Commun 1998; 253: 887-892.
24.
Law ML. Cancer cachexia: pathophysiology and association with cancer-related pain. Front Pain Res 2022; 3.
25.
Anker MS, Holcomb R, Muscaritoli M i wsp. Orphan disease status of cancer cachexia in the USA and in the European Union: a systematic review. J Cachexia Sarcopenia Muscle 2019; 10: 22-34.
26.
Poulia KA, Sarantis P, Antoniadou D i wsp. Pancreatic cancer and cachexia-metabolic mechanisms and novel insights. Nutrients 2020; 12: 1543.
27.
Sun L, Quan XQ, Yu S. An epidemiological survey of cachexia in advanced cancer patients and analysis on its diagnostic and treatment status. Nutr Cancer 2015; 67: 1056-1062.
28.
Kwon M, Kim RB, Roh JL i wsp. Prevalence and clinical significance of cancer cachexia based on time from treatment in advanced-stage head and neck squamous cell carcinoma. Head Neck 2017; 39: 716-723.
29.
Kasprzak A. The role of tumor microenvironment cells in colorectal cancer (CRC) cachexia. Int J Mol Sci 2021; 22: 1-34.
30.
Rich NE, Phen S, Desai N i wsp. Cachexia is prevalent in patients with hepatocellular carcinoma and associated with worse prognosis. Clin Gastroenterol Hepatol 2022; 20: e1157-e1169.
31.
Von Haehling S, Anker MS, Anker SD. Prevalence and clinical impact of cachexia in chronic illness in Europe, USA, and Japan: facts and numbers update 2016. J Cachexia Sarcopenia Muscle 2016; 7: 507-509.
32.
Badian M, Dzierżanowski T. Malnutrition in palliative care. Med Paliat 2018; 10: 12-18.
33.
Aaronson NK, Ahmedzai S, Bergman B i wsp. The European Organization for Research and Treatment of Cancer QLQ-C30: a quality-of-life instrument for use in international clinical trials in oncology. J Natl Cancer Inst 1993; 85: 365-376.
34.
Sun H, Sudip T, Fu X, Wen S, Liu H, Yu S. Cachexia is associated with depression, anxiety and quality of life in cancer patients. BMJ Support Palliat Care 2023; 13: E129-E135.
35.
Hopkinson JB. Psychosocial impact of cancer cachexia. J Cachexia Sarcopenia Muscle 2014; 5: 89-94.
36.
Baracos VE, Martin L, Korc M, Guttridge DC, Fearon KCH. Cancer-associated cachexia. Nat Rev Dis Primers 2018; 4.
37.
Law ML. Cancer cachexia: pathophysiology and association with cancer-related pain. Front Pain Res 2022; 3.
38.
Brown LR, Sayers J, Yule MS i wsp. The prognostic impact of pre-treatment cachexia in resectional surgery for oesophagogastric cancer: a meta-analysis and meta-regression. Br J Surg 2023; 110: 1703-1711.
39.
Chen F, Chi J, Zhao B i wsp. Impact of preoperative sarcopenia on postoperative complications and survival outcomes of patients with esophageal cancer: a meta-analysis of cohort studies. Dis Esophagus 2022; 35; 9.
40.
Simonsen C, de Heer P, Bjerre ED i wsp. Sarcopenia and postoperative complication risk in gastrointestinal surgical oncology. Ann Surg 2018; 268: 58-69.
41.
Anandavadivelan P, Brismar TB, Nilsson M, Johar AM, Martin L. Sarcopenic obesity: a probable risk factor for dose limiting toxicity during neo-adjuvant chemotherapy in oesophageal cancer patients. Clin Nutr 2016; 35: 724-730.
42.
Surov A, Pech M, Gessner D i wsp. Low skeletal muscle mass is a predictor of treatment related toxicity in oncologic patients. A meta-analysis. Clin Nutri 2021; 40: 5298-5310.
43.
Yu Y, Yan L, Huang T, Wu Z, Liu J. Cancer cachexia reduces the efficacy of immune checkpoint inhibitors in cancer patients. Aging 2024; 16.
44.
Zopf Y, Schink K, Reljic D i wsp. Assessing cachexia in older patients: different definitions – but which one is the most practical for clinical routine? Arch Gerontol Geriatr 2020; 86: 103943.
45.
Welch SA, Ward RE, Beauchamp MK, Leveille SG, Travison T, Bean JF. The short physical performance battery (SPPB): a quick and useful tool for fall risk stratification among older primary care patients. J Am Med Dir Assoc 2021; 22: 1646-1651.
46.
Hopkinson JB, Fenlon DR, Okamoto I i wsp. The deliverability, acceptability, and perceived effect of the macmillan approach to weight loss and eating difficulties: A phase II, cluster-randomized, exploratory trial of a psychosocial intervention for weight- and eating-related distress in people with advanced cancer. J Pain Symptom Manage 2010; 40: 684695.
47.
Cruz-Jentoft AJ, Bahat G, Bauer J i wsp. Sarcopenia: revised European consensus on definition and diagnosis. Age Ageing 2019; 48: 16-31.
48.
Chen LK, Woo J, Assantachai P i wsp. Asian Working Group for Sarcopenia: 2019 Consensus Update on Sarcopenia Diagnosis and Treatment. J Am Med Dir Assoc 2020; 21: 300-307.e2.
49.
Arends J, Strasser F, Gonella S i wsp. Cancer cachexia in adult patients: ESMO Clinical Practice Guidelines. ESMO Open 2021; 6: 100092.
50.
Roeland EJ, Bohlke K, Baracos VE i wsp. Management of cancer cachexia: ASCO guideline. J Clin Oncol 2020; 38: 2438-2453.
51.
Avancini A, Trestini I, Tregnago D i wsp. A multimodal approach to cancer-related cachexia: from theory to practice. Expert Rev Anticancer Ther 2021; 21: 819-826.
52.
Bertocchi E, Frigo F, Buonaccorso L, Venturelli F, Bassi MC, Tanzi S. Cancer cachexia: a scoping review on non-pharmacological interventions. Asia Pac J Oncol Nurs 2024; 100438.
53.
Solheim TS, Laird BJA, Balstad TR i wsp. Cancer cachexia: rationale for the MENAC (multimodal-exercise, nutrition and anti-inflammatory medication for cachexia) trial. BMJ Support Palliat Care 2018; 8: 258-265.
54.
Muscaritoli M, Arends J, Bachmann P i wsp. ESPEN practical guideline: clinical nutrition in cancer. Clin Nutr 2021; 40: 2898-2913.
55.
Tanaka K, Nakamura S, Narimatsu H. Nutritional approach to cancer cachexia: a proposal for dietitians. Nutrients 2022; 14: 345.
56.
De Waele E, Mattens S, Honoré P, Spapen H, De Grève J, Pen JJ. Nutrition therapy in cachectic cancer patients. The tight caloric control (TiCaCo) pilot trial. Appetite 2015; 91: 298-301.
57.
Uster A, Ruehlin M, Mey S i wsp. Effects of nutrition and physical exercise intervention in palliative cancer patients: A randomized controlled trial. Clin Nutri 2018; 37: 1202-1209.
58.
De Castro GS, Andrade MF, Pinto FCS, Faiad JZ, Seelaender M. Omega-3 fatty acid supplementation and its impact on systemic inflammation and body weight in patients with cancer cachexia – a systematic review and meta-analysis. Front Nutr 2022; 8: 797513.
59.
Paixão EMDS, Oliveira ACDM, Pizato N i wsp. The effects of EPA and DHA enriched fish oil on nutritional and immunological markers of treatment naïve breast cancer patients: a randomized double-blind controlled trial. Nutr J 2017; 16: 1-11.
60.
Akita H, Takahashi H, Asukai K i wsp. The utility of nutritional supportive care with an eicosapentaenoic acid (EPA)-enriched nutrition agent during pre-operative chemoradiotherapy for pancreatic cancer: prospective randomized control study. Clin Nutr ESPEN 2019; 33: 148-153.
61.
Loyala JV, Down B, Wong E, Tan B. Treatment of cachexia in gastric cancer: exploring the use of anti-inflammatory natural products and their derivatives. Nutrients 2024; 16: 1246-2024.
62.
Mazzuca F, Roberto M, Arrivi G, i wsp. Clinical impact of highly purified, whey proteins in patients affected with colorectal cancer undergoing chemotherapy: preliminary results of a placebo-controlled study. Integr Cancer Ther 2019; 18: 1534735419866920.
63.
Soares JDP, Siqueira JM, Brito F dos SB, Pimentel GD. A randomized controlled trial on the effects of leucine-supplement combined with nutritional counseling on body composition in mix cancer older men. Nutrients 2024; 16: 210.
64.
Sakuraya M, Yamashita K, Honda M i wsp. Early administration of postoperative BCAA-enriched PPN may improve lean body mass loss in gastric cancer patients undergoing gastrectomy. Langenbecks Arch Surg 2023; 408: 336.
65.
Schmidt N, Møller G, Bæksgaard L i wsp. Fish oil supplementation in cancer patients. Capsules or nutritional drink supplements? A controlled study of compliance. Clin Nutr ESPEN 2020; 35: 63-68.
66.
Grande AJ, Silva V, Sawaris Neto L, Teixeira Basmage JP, Peccin MS, Maddocks M. Exercise for cancer cachexia in adults. Cochrane Database Syst Rev 2021; 2021: CD010804.
67.
Park SE, Kim DH, Kim DK i wsp. Feasibility and safety of exercise during chemotherapy in people with gastrointestinal cancers: a pilot study. Support Care Cancer 2023; 31: 561.
68.
Grote M, Maihöfer C, Weigl M, Davies-Knorr P, Belka C. Progressive resistance training in cachectic head and neck cancer patients undergoing radiotherapy: a randomized controlled pilot feasibility trial. Radiat Oncol 2018; 13: 215.
69.
Yoon SL, Grundmann O, Williams JJ i wsp. Differential response to targeted acupuncture by gender in patients with gastrointestinal cancer cachexia: secondary analysis of a randomized controlled trial. Acupunct Med 2020; 38: 53-60.
70.
Palma CGL, Lera AT, Lerner T i wsp. Guarana (Paullinia cupana) improves anorexia in patients with advanced cancer. J Diet Suppl 2016; 13: 221-231.
71.
Schink K, Herrmann HJ, Schwappacher R i wsp. Effects of whole-body electromyostimulation combined with individualized nutritional support on body composition in patients with advanced cancer: a controlled pilot trial. BMC Cancer 2018; 18;1. doi:10.1186/s12885-018-4790-y.
72.
Taniguchi J, Mikura S, da Silva Lopes K. The efficacy and safety of anamorelin for patients with cancer-related anorexia/cachexia syndrome: a systematic review and meta-analysis. Sci Rep 2023; 13: 15257.
73.
Garcia JM, Friend J, Allen S. Therapeutic potential of anamorelin, a novel, oral ghrelin mimetic, in patients with cancer-related cachexia: a multicenter, randomized, double-blind, crossover, pilot study. Support Care Cancer 2013; 21: 129-137.
74.
Hamauchi S, Furuse J, Takano T i wsp. A multicenter, open-label, single-arm study of anamorelin (ONO-7643) in advanced gastrointestinal cancer patients with cancer cachexia. Cancer 2019; 125: 4294-4302.
75.
Crawford J, Calle RA, Collins SM i wsp. A phase Ib first-in-patient study assessing the safety, tolerability, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of ponsegromabin participants with cancer and cachexia. Clin Cancer Res 2024; 30: 489-497.
76.
Becker C, Lord SR, Studenski SA i wsp. Myostatin antibody (LY2495655) in older weak fallers: a proof-of-concept, randomised, phase 2 trial. Lancet Diabetes Endocrinol 2015; 3: 948-957.
77.
Wright TJ, Dillon EL, Durham WJ i wsp. A randomized trial of adjunct testosterone for cancer-related muscle loss in men and women. J Cachexia Sarcopenia Muscle 2018; 9: 482-496.
78.
Reid J, Mills M, Cantwell M, Cardwell CR, Murray LJ, Donnelly M. Thalidomide for managing cancer cachexia. Cochrane Database Syst Rev 2012; 2012: CD008664.
79.
Hunter CN, Abdel-Aal HH, Elsherief WA, Farag DE, Riad NM, Alsirafy SA. Mirtazapine in cancer-associated anorexia and cachexia: a double-blind placebo-controlled randomized trial. J Pain Symptom Manage 2021; 62: 1207-1215.
80.
Naing A, Dalal S, Abdelrahim M i wsp. Olanzapine for cachexia in patients with advanced cancer: an exploratory study of effects on weight and metabolic cytokines. Support Care Cancer 2015; 23: 2649-2654.
81.
Dehghani M, Mirzayi M, Farhadi P, Rezvani A. The effect of ACE inhibitor on the quality of life amongst patients with cancer cachexia. Asian Pac J Cancer Prevent 2020; 21: 325-330.
82.
Sato R, Naito T, Hayashi N. Barriers in nursing practice in cancer cachexia: a scoping review. Asia Pac J Oncol Nurs 2021; 8: 498-507.
83.
Naito T, Wakabayashi H, Aso S i wsp. The barriers to interprofessional care for cancer cachexia among Japanese healthcare providers: a nationwide survey. J Cachexia Sarcopenia Muscle 2024; 15: 387-400.
84.
Teo I, Ng S, Bundoc FG i wsp. A prospective study of psychological distress among patients with advanced cancer and their caregivers. Cancer Med 2023; 12: 9956.
85.
Molassiotis A, Brown T, Cheng HL i wsp. The effects of a family-centered psychosocial-based nutrition intervention in patients with advanced cancer: the PiCNIC2 pilot randomised controlled trial. Nutr J 2021; 20: 2.
