Nowa, doustna opcja terapeutyczna w leczeniu SMA ►

Anna Kostera-Pruszczyk: – Nie mamy w tej chwili biomarkera, który może nam wskazać, że jeden lub drugi lek będzie optymalny dla określonego chorego z punktu widzenia np. oczekiwanego pułapu skuteczności. Ponieważ lek podawany jest doustnie, a z rdzeniowym zanikiem mięśni wiąże się nieodłącznie u części chorych dosyć znaczące skrzywienie kręgosłupa, lekarska intuicja podpowiada mi, że doustna droga podania będzie preferowana u chorych, u których nakłucie lędźwiowe może być trudne.

Badania kliniczne – RAIBOWFISH, FIREFISH, SUNFISH i JEWELFISH – pokazały, że risdiplam jest bezpieczny i skutecznie poprawia stan zdrowia ich uczestników: dzieci, młodzieży oraz dorosłych z różnymi postaciami SMA. Proszę przybliżyć czytelnikom te badania i opowiedzieć, jak wyglądała w nich poprawa funkcji życiowych pacjentów w skali CHOP-INTEND?
– Rzeczywiście mamy cztery badania, których nazwy nawiązują do egzotycznych ryb. Badanie RAINBOWFISH dotyczy dzieci przedobjawowych zaczynających siadać i robić wszystkie inne rzeczy, które bez farmakoterapii w rdzeniowym zaniku mięśni nigdy się nie wydarzą. Pamiętajmy, że większość dzieci z SMA1 i SMA2 bez farmakoterapii rozwija ciężkie objawy już w 1.-2. roku życia.

Badanie FIREFISH obejmuje dzieci z SMA1, u których również widzimy poprawę w skali CHOP-INTEND. Poprawia się u nich rokowanie, a dzięki leczeniu u sporego odsetka z nich pojawia się umiejętność samodzielnego siedzenia nieosiągalna bez interwencji farmakologicznej. Będą dalsze obserwacje z tego badania.

W SUNFISH biorą udział pacjenci z SMA2 lub SMA3, którzy w chwili włączenia do badania mieli między 2 a 25 lat. Były to osoby z definicji niechodzące. Również u nich widzimy bardzo dobre wyniki i poprawę w skali MFM-32, trochę innej skali niż ta, której używamy na co dzień w programie B.102, czyli Skali Sprawności Motorycznej Hammersmith (HFMSE). Bardzo istotne jest również inne spojrzenie na funkcjonowanie chorych na SMA, a mianowicie ocena w skali niezależności. Każdy z nas chciałby być człowiekiem maksymalnie niezależnym. Osoba na wózku zawsze jest w pewnym stopniu zależna od swojego opiekuna i otoczenia. W badaniu SUNFISH widzimy, że ta niezależność pacjenta wyraźnie poprawia się po 12 miesiącach stosowania leku, przy czym ten dobry efekt utrzymuje się nawet po 2 latach badania.

Kolejne, otwarte badanie to JEWELFISH, do którego włączani są pacjenci w szerokim zakresie wiekowym – od okresu niemowlęcego do ponad 60. roku życia. To są pacjenci, którzy z definicji wcześniej otrzymywali inną terapię mogącą modyfikować przebieg rdzeniowego zaniku mięśni, począwszy od cząsteczki, która była w badaniach klinicznych z niewielkim pozytywnym wpływem na przebieg SMA, czyli olesoksim, po nusinersen, czy nawet terapię genową.

W badaniach dotyczących leku risdiplam mamy bardzo szeroki zakres nasilenia objawów w momencie podawania leku i sporą rozpiętość wiekową pacjentów. Mamy także bardzo korzystny profil bezpieczeństwa. Jeśli chodzi o skuteczność to obserwujemy powtórkę tego, co już wiemy z innych, wcześniejszych badań dotyczących choćby nusinersenu, a więc, że jest ona największa u pacjentów przedobjawowych. Dlatego moją wielką, osobistą lekarską radością jest, że w Polsce rozpoczął się skrining noworodków i że będziemy leczyć polskie dzieci, zanim rozwiną się u nich objawy rdzeniowego zaniku mięśni. A więc kiedy terapia jest w stanie ich życie zmienić w maksymalnym stopniu na lepsze.

Myślę, że wyniki tych badań są bardzo spójne we wszystkich grupach wiekowych, w tym przekroju nasilenia objawów w momencie rozpoczynania farmakoterapii. Oczywiście śledzimy wszystkie kolejne doniesienia, zbieramy również doświadczenia własne.

Zakończył się program wczesnego dostępu do risdiplamu. Został on uruchomiony przed rejestracją leku i trafiło do niego 50 chorych. Jakie były kryteria włączenia do programu?
– Program wczesnego dostępu, z racji konstrukcji prawnej, zapewnia krótkie okno czasowe, w którym jeśli jest decyzja producenta leku, możemy sięgnąć po terapię między rejestracją w Stanach Zjednoczonych do czasu rejestracji europejskiej. Program zakończył się w marcu tego roku w momencie rejestracji europejskiej. Aby kolejni chorzy mogli uzyskać dostęp do tej terapii, będziemy musieli poczekać na decyzję o refundacji leku.

W przypadku leczenia nusinersenem u niektórych chorych z dużą skoliozą potencjalną trudnością czy niedogodnością związaną z jego podaniem może być nakłucie lędźwiowe. W ośrodku, którym kieruję, mamy stuprocentową skuteczność w dokanałowym podaniu leku. Jest pewna grupa pacjentów, u których ze względu na stan kręgosłupa jedyną możliwą formą podania leku jest wykonanie nakłucia podpotylicznego. Szczególnie dla tych chorych doustna droga podania leku jest drogą optymalną. Na szczęście odsetek chorych czekających na farmakoterapię jest coraz mniejszy. Jeżeli policzymy osoby, które już są leczone w ramach programu lekowego, uwzględnimy leczonych w ramach programu wczesnego dostępu i chorych biorących udział w badaniach klinicznych toczących się w Polsce, to będzie to spora grupa pacjentów. Możemy powiedzieć, że leczymy już prawie wszystkich chorych, którzy chcą być leczeni.

W Polsce udało się wprowadzić badania przesiewowe w kierunku SMA. Od kwietnia 2021 r. program jest stopniowo rozszerzany na kolejne województwa. Czy badania przesiewowe i skuteczne leki sprawią, że za kilka, kilkanaście lat nie będzie niesprawnych dzieci z SMA w Polsce?
– Chciałabym znać precyzyjną odpowiedź na to pytanie. Mamy już wyniki ponad 5-letniej obserwacji dzieci przedobjawowych włączonych do badania NURTURE. Dostępne są także doniesienia z badania klinicznego z udziałem dzieci leczonych przedobjawowo terapią genową. Mamy też świeże doniesienia z badania RAINBOWFISH przedobjawowych dzieci, które otrzymały risdiplam. Bardzo duża grupa z tych dzieci rozwija się prawidłowo. Dotyczy to przede wszystkim pacjentów z trzema kopiami genu SMN2, którzy nabywają swoje kamienie milowe rozwoju w przedziale wiekowym, w którym oczekujemy tego u zupełnie zdrowych dzieci. To jest coś co nadal w 2021 r. nieco odbiera mi głos. Udało nam się osiągnąć pułap skuteczności w tej strasznej, śmiertelnej chorobie, który jeszcze niedawno wykraczał poza moją wyobraźnię i myślę, że także poza wyobraźnię wszystkich poważnych ludzi zajmujących się przed laty rdzeniowym zanikiem mięśni.

Czy wszystkie dzieci będą biegały i robiły fikołki? – tego nie wiem. Pamiętajmy o tym, że są pewne modyfikatory fenotypu. Nie wszystkie te modyfikatory fenotypu znamy. Wiemy, że jeżeli dziecko leczone przedobjawowo ma dwie kopie genu SMN2, to we wszystkich badaniach, o których już dzisiaj rozmawiałyśmy, pojawianie się kamieni milowych rozwoju jest opóźnione w porównaniu z dziećmi z trzema kopiami genu SMN2. Nie wolno nam natomiast zapomnieć o jednym – jak wyglądał rdzeniowy zanik mięśni bez leczenia, szczególnie SMA1. Wiemy, że była to dramatyczna, śmiertelna choroba. Chciałabym, żebyśmy pamiętali o tym, że dzięki ogromnemu wysiłkowi lekarzy, organizacji pacjenckich, wspaniałych ludzi z Ministerstwa Zdrowia, którzy zrozumieli, jak straszna jest to choroba, jesteśmy w tej chwili liderami w Europie, jeżeli chodzi o skrining noworodkowy i dostęp do terapii. Kawał dobrej roboty wykonują neurolodzy dziecięcy w całej Polsce. Bardzo wszystkim za to dziękujemy.

Natomiast cały czas mamy co najmniej tysiąc osób żyjących z rdzeniowym zanikiem mięśni, które rozpoczęły terapię w okresie objawowym. Tym wszystkim chorym jesteśmy zobowiązani zapewniać wielodyscyplinarną opiekę, niezależne od tego, jak bardzo zaawansowana jest choroba. Pamiętajmy, że pacjenci z SMA to fantastyczni ludzie, którzy jak to kiedyś powiedział ksiądz Kaczkowski, żyją na pełnej petardzie. Mimo niepełnosprawności realizują swoje marzenia czasami w sposób, który przekracza naszą wyobraźnię, zdrowych ludzi. A my możemy im teraz w tym skutecznie pomóc.

Rzeczywiście pacjenci z SMA są ludźmi wspaniałymi i wielokrotnie widzieliśmy dokonania tych ludzi, którzy cały czas walczą, starają się i spełniają swoje marzenia. Trzymamy za wszystkich tych pacjentów kciuki, a także za lekarzy wykazujących się ogromnym zaangażowaniem i pomocą.