Archiwum
Takich wyników w przypadku raka płuca jeszcze nie było
Autor: Iwona Kazimierska
Data: 02.09.2021
| Tagi: | rak płuca, badanie ADAURA, ozymertynib, leczenie adjuwantowe, mutacje genu EGFR, Paweł Krawczyk |
– Terapia adjuwantowa ozymertynibem staje się nową bardzo obiecującą opcją w leczeniu chorych na NDRP w stadium IB-IIIA z mutacjami w genie EGFR po całkowitej resekcji guza – mówi prof. dr hab. n. med. Paweł Krawczyk, kierownik Pracowni Immunologii i Genetyki Katedry i Kliniki Pneumonologii, Onkologii i Alergologii Uniwersytetu Medycznego w Lublinie.
Na czym polega leczenie adjuwantowe i kiedy się je stosuje w niedrobnokomórkowym raku płuca?
– Leczenie adjuwantowe jest to leczenie pooperacyjne. Standardem było dotychczas stosowanie chemioterapii, którą rekomendowano dla chorych we wczesnych stadiach zaawansowania niedrobnokomórkowego raka płuca (NDRP), czyli od II do IIIA oraz dla wybranych chorych w stadium IB. W Polsce chorych w stadium IB chemioterapią pooperacyjną praktycznie nie leczyliśmy. Najczęściej byli oni uznawani za wyleczonych, natomiast na świecie jest to sprawa dyskusyjna, czy chorych w stadium IB leczyć pooperacyjnie, czy też nie.
Dzięki zastosowaniu chemioterapii pooperacyjnej o 5 proc. więcej pacjentów można było uznać za wyleczonych niż w przypadku, kiedy byli oni poddawani tylko i wyłącznie obserwacji.
Niedawno w Europie została zarejestrowana innowacyjna terapia adjuwantowa u chorych na NDRP z wykorzystaniem ozymertynibu. Podstawą rejestracji było badanie ADAURA. O jego wynikach mówi się, że są bezprecedensowe. Dlaczego?
– W badaniu ADAURA skuteczność chemioterapii pooperacyjnej porównano ze skutecznością ozymertynibu u chorych we wczesnych stadiach zaawansowania NDRP z mutacjami w genie EGFR. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania było przeżycie wolne od wznowy choroby. Okazało się, że czas wolny od choroby czy też czas do jej nawrotu był istotnie dłuższy u chorych otrzymujących ozymertynib w porównaniu z grupą kontrolną leczoną w sposób standardowy. Ozymertynib był stosowany przez 3 lata lub do stwierdzenia nawrotu choroby lub wystąpienia działań niepożądanych uniemożliwiających kontynuację leczenia.
U pacjentów, którzy otrzymali ozymertynib, mediana czasu do nawrotu choroby nie została osiągnięta, natomiast u osób otrzymujących placebo wyniosła 28 miesięcy.
Skuteczność ozymertynibu pokazuje odsetek osób, które przeżyły 3 lata bądź dłużej bez wznowy choroby. Jeżeli chorzy otrzymywali ozymertynib po zabiegu operacyjnym – ponad 3 lata bez objawów choroby przeżyło 79 proc. z nich, natomiast spośród otrzymujących placebo – 40 proc. Mamy zatem o 39 proc. więcej przeżyć bez nawrotu choroby na korzyść ozymertynibu, co oznacza, że jego skuteczność jest nieporównywalnie większa w stosunku do standardowego postępowania pooperacyjnego.
Dodam jeszcze, że w badaniu ADAURA możliwe było zastosowanie chemioterapii przedoperacyjnej i dopiero później ozymertynibu. Okazało się, że takie postępowanie nie ma większego znaczenia dla skuteczności terapii pooperacyjnej. Wobec tego w zasadzie możemy uznać, że jeżeli całkowicie zrezygnujemy z chemioterapii i od razu zaczniemy podawać ozymertynib, to skuteczność terapii tym lekiem i tak będzie znacznie większa niż zastosowanie samej chemioterapii.
O przeżyciach całkowitych jeszcze nie możemy mówić ze względu na zbyt krótki okres obserwacji. Powiem tylko, że 100 proc. pacjentów, którzy otrzymali ozymertynib w terapii pooperacyjnej, przeżyło 2 lata. Jeszcze bardziej spektakularne wyniki, jeżeli chodzi o czas do nawrotu choroby, odnotowano w wyższych stadiach zaawansowania choroby, czyli od II do IIIA. 3 lata i dłużej bez nawrotu choroby przeżyło 78 proc. chorych otrzymujących ozymertynib, a spośród leczonych standardowo, czyli chemioterapią pooperacyjną, zaledwie 28 proc.
Dla których chorych jest przeznaczona terapia adjuwantowa z zastosowaniem ozymertynibu?
– Pacjenci muszą mieć mutację w genie EGFR, stwierdzaną w komórkach nowotworowych najczęściej w materiale z usuniętego guza. Chorzy z dwoma rodzajami mutacji byli kwalifikowani do badania ADAURA: z delecjami w eksonie 19 lub substytucją L858R w eksonie 21 genu EGFR. W Polsce tę nieprawidłowość genetyczną ma ok. 10 proc. chorych na zaawansowanego NDRP. Natomiast z naszych doświadczeń wynika, że mutacja EGFR u chorych we wczesnych stadiach zaawansowania może występować nawet częściej niż u chorych z zaawansowanym nowotworem. W naszej klinice przebadaliśmy pod tym kątem 100 chorych na NDRP o typie gruczołowym. Stwierdziliśmy mutację genu EGFR u 15 proc. chorych. Może to wynikać z dwóch faktów. Po pierwsze, duży materiał pooperacyjny dostarcza dobrej jakości DNA do badania mutacji w porównaniu z drobnymi wycinkami pobieranymi bronchoskopowo u chorych z zaawansowanym rakiem. Po drugie, chorzy we wczesnych stadiach zaawansowania NDRP mogą stanowić zupełnie inną klinicznie grupę chorych (np. pod względem płci, wieku, palenia papierosów itp.) w porównaniu z pacjentami z zaawansowaną chorobą. Wiadomo nie od dziś, że mutacje w genie EGFR występują częściej u osób niepalących i u kobiet.
Którym chorym ozymertynib jest obecnie refundowany w Polsce?
– Jest refundowany w przypadku dwóch grup chorych. Pierwszą stanowią pacjenci z zaawansowanym, niepłaskonabłonkowym NDRP. Oni mogą otrzymać ozymertynib w I linii leczenia, a więc, gdy wcześniej nie mieli żadnego systemowego leczenia. Oczywiście konieczne jest wykrycie u tych chorych mutacji w genie EGFR. Chorzy kwalifikowani do tej terapii mogą mieć każdy rodzaj mutacji w genie EGFR w eksonach od 18. do 21.
Drugą grupą chorych są ci, którzy wcześniej otrzymali inhibitor EGFR I lub II generacji i doznali progresji choroby w mechanizmie powstania mutacji T790M w eksonie 20 genu EGFR, czyli doszło u nich do oporności na terapię inhibitorami I lub II generacji. Jeżeli wykryjemy mutację T790M, mogą otrzymać ozymertynib, oczywiście pod warunkiem, że wcześniej go nie dostali. Mechanizm oporności dotyczy tylko połowy pacjentów przyjmujących inhibitory EGFR, co oznacza, że druga połowa może otrzymać tylko chemioterapię. To dowodzi, że bardziej optymalnym sposobem postępowania jest zastosowanie ozymertynibu już w pierwszej linii leczenia.
Badanie ADAURA wykazało również, że zastosowanie ozymertynibu w leczeniu uzupełniającym wiąże się z redukcją ryzyka progresji w obrębie ośrodkowego układu nerwowego o 82 proc.
– Tak. Jest to lek, który rzeczywiście redukuje ryzyko wznowy w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN). Jest to jedyny lek spośród inhibitorów kinazy tyrozynowej EGFR, który tak dobrze penetruje przez barierę krew-mózg i kontroluje powstawanie przerzutów w UON. Inne inhibitory EGFR – erlotynib, gefitynib, afatynib, dakomitynib – do centralnego układu nerwowego aż tak dobrze nie penetrują. Oczywiście obserwowane są przypadki odpowiedzi na leczenie inhibitorami I lub II generacji – mówię tu o zaawansowanym nowotworze – w przypadku obecności przerzutów w centralnym układzie nerwowym, ale one są znacznie rzadsze niż przy stosowaniu ozymertynibu. W związku z tym jest to absolutnie lek wskazany również w celu obniżenia ryzyka wznowy w OUN. Dodam jeszcze, że chemioterapia w ogóle nie penetruje do centralnego układu nerwowego i w związku z tym nie chroni przed rozwojem przerzutów do UON.
Czy można zatem powiedzieć, że ozymertynib jest wyjątkową szansą na poprawę jakości życia i jego wydłużenie dla pacjentów z NDRP i mutacją w genie EGFR?
– Jest to zdecydowany przełom w terapii adjuwantowej i olbrzymia szansa na długoletnie przeżycia albo wręcz całkowite wyleczenie z choroby nowotworowej. Na razie jednak nie mówimy o przeżyciach, bo jak wspomniałem, badanie ADAURA, chociaż nie rekrutuje już pacjentów, jest jeszcze w toku. Biorący w nim udział chorzy w większości nadal żyją i będą żyli, bo najprawdopodobniej są wyleczeni, ale w związku z tym na razie operujemy czasem wolnym od wznowy choroby. I tu mamy ten ogromny 40-proc. wzrost odsetka pacjentów, którzy żyją bez choroby w obserwacjach 3-letnich i dłuższych.
Czy badanie ADAURA ma kontynuację?
– Badanie już nie rekrutuje uczestników, niemniej nadal trwa, pacjenci są w obserwacji i na kolejnych kongresach naukowych zapewne będziemy mieli aktualizacje tego badania zarówno w zakresie czasu wolnego od wznowy choroby jak i czasu przeżycia całkowitego. Ale to muszą być obserwacje powyżej 5 lat, czyli powinniśmy jeszcze poczekać co najmniej 2 lata, żeby wyniki były pełne.
– Leczenie adjuwantowe jest to leczenie pooperacyjne. Standardem było dotychczas stosowanie chemioterapii, którą rekomendowano dla chorych we wczesnych stadiach zaawansowania niedrobnokomórkowego raka płuca (NDRP), czyli od II do IIIA oraz dla wybranych chorych w stadium IB. W Polsce chorych w stadium IB chemioterapią pooperacyjną praktycznie nie leczyliśmy. Najczęściej byli oni uznawani za wyleczonych, natomiast na świecie jest to sprawa dyskusyjna, czy chorych w stadium IB leczyć pooperacyjnie, czy też nie.
Dzięki zastosowaniu chemioterapii pooperacyjnej o 5 proc. więcej pacjentów można było uznać za wyleczonych niż w przypadku, kiedy byli oni poddawani tylko i wyłącznie obserwacji.
Niedawno w Europie została zarejestrowana innowacyjna terapia adjuwantowa u chorych na NDRP z wykorzystaniem ozymertynibu. Podstawą rejestracji było badanie ADAURA. O jego wynikach mówi się, że są bezprecedensowe. Dlaczego?
– W badaniu ADAURA skuteczność chemioterapii pooperacyjnej porównano ze skutecznością ozymertynibu u chorych we wczesnych stadiach zaawansowania NDRP z mutacjami w genie EGFR. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania było przeżycie wolne od wznowy choroby. Okazało się, że czas wolny od choroby czy też czas do jej nawrotu był istotnie dłuższy u chorych otrzymujących ozymertynib w porównaniu z grupą kontrolną leczoną w sposób standardowy. Ozymertynib był stosowany przez 3 lata lub do stwierdzenia nawrotu choroby lub wystąpienia działań niepożądanych uniemożliwiających kontynuację leczenia.
U pacjentów, którzy otrzymali ozymertynib, mediana czasu do nawrotu choroby nie została osiągnięta, natomiast u osób otrzymujących placebo wyniosła 28 miesięcy.
Skuteczność ozymertynibu pokazuje odsetek osób, które przeżyły 3 lata bądź dłużej bez wznowy choroby. Jeżeli chorzy otrzymywali ozymertynib po zabiegu operacyjnym – ponad 3 lata bez objawów choroby przeżyło 79 proc. z nich, natomiast spośród otrzymujących placebo – 40 proc. Mamy zatem o 39 proc. więcej przeżyć bez nawrotu choroby na korzyść ozymertynibu, co oznacza, że jego skuteczność jest nieporównywalnie większa w stosunku do standardowego postępowania pooperacyjnego.
Dodam jeszcze, że w badaniu ADAURA możliwe było zastosowanie chemioterapii przedoperacyjnej i dopiero później ozymertynibu. Okazało się, że takie postępowanie nie ma większego znaczenia dla skuteczności terapii pooperacyjnej. Wobec tego w zasadzie możemy uznać, że jeżeli całkowicie zrezygnujemy z chemioterapii i od razu zaczniemy podawać ozymertynib, to skuteczność terapii tym lekiem i tak będzie znacznie większa niż zastosowanie samej chemioterapii.
O przeżyciach całkowitych jeszcze nie możemy mówić ze względu na zbyt krótki okres obserwacji. Powiem tylko, że 100 proc. pacjentów, którzy otrzymali ozymertynib w terapii pooperacyjnej, przeżyło 2 lata. Jeszcze bardziej spektakularne wyniki, jeżeli chodzi o czas do nawrotu choroby, odnotowano w wyższych stadiach zaawansowania choroby, czyli od II do IIIA. 3 lata i dłużej bez nawrotu choroby przeżyło 78 proc. chorych otrzymujących ozymertynib, a spośród leczonych standardowo, czyli chemioterapią pooperacyjną, zaledwie 28 proc.
Dla których chorych jest przeznaczona terapia adjuwantowa z zastosowaniem ozymertynibu?
– Pacjenci muszą mieć mutację w genie EGFR, stwierdzaną w komórkach nowotworowych najczęściej w materiale z usuniętego guza. Chorzy z dwoma rodzajami mutacji byli kwalifikowani do badania ADAURA: z delecjami w eksonie 19 lub substytucją L858R w eksonie 21 genu EGFR. W Polsce tę nieprawidłowość genetyczną ma ok. 10 proc. chorych na zaawansowanego NDRP. Natomiast z naszych doświadczeń wynika, że mutacja EGFR u chorych we wczesnych stadiach zaawansowania może występować nawet częściej niż u chorych z zaawansowanym nowotworem. W naszej klinice przebadaliśmy pod tym kątem 100 chorych na NDRP o typie gruczołowym. Stwierdziliśmy mutację genu EGFR u 15 proc. chorych. Może to wynikać z dwóch faktów. Po pierwsze, duży materiał pooperacyjny dostarcza dobrej jakości DNA do badania mutacji w porównaniu z drobnymi wycinkami pobieranymi bronchoskopowo u chorych z zaawansowanym rakiem. Po drugie, chorzy we wczesnych stadiach zaawansowania NDRP mogą stanowić zupełnie inną klinicznie grupę chorych (np. pod względem płci, wieku, palenia papierosów itp.) w porównaniu z pacjentami z zaawansowaną chorobą. Wiadomo nie od dziś, że mutacje w genie EGFR występują częściej u osób niepalących i u kobiet.
Którym chorym ozymertynib jest obecnie refundowany w Polsce?
– Jest refundowany w przypadku dwóch grup chorych. Pierwszą stanowią pacjenci z zaawansowanym, niepłaskonabłonkowym NDRP. Oni mogą otrzymać ozymertynib w I linii leczenia, a więc, gdy wcześniej nie mieli żadnego systemowego leczenia. Oczywiście konieczne jest wykrycie u tych chorych mutacji w genie EGFR. Chorzy kwalifikowani do tej terapii mogą mieć każdy rodzaj mutacji w genie EGFR w eksonach od 18. do 21.
Drugą grupą chorych są ci, którzy wcześniej otrzymali inhibitor EGFR I lub II generacji i doznali progresji choroby w mechanizmie powstania mutacji T790M w eksonie 20 genu EGFR, czyli doszło u nich do oporności na terapię inhibitorami I lub II generacji. Jeżeli wykryjemy mutację T790M, mogą otrzymać ozymertynib, oczywiście pod warunkiem, że wcześniej go nie dostali. Mechanizm oporności dotyczy tylko połowy pacjentów przyjmujących inhibitory EGFR, co oznacza, że druga połowa może otrzymać tylko chemioterapię. To dowodzi, że bardziej optymalnym sposobem postępowania jest zastosowanie ozymertynibu już w pierwszej linii leczenia.
Badanie ADAURA wykazało również, że zastosowanie ozymertynibu w leczeniu uzupełniającym wiąże się z redukcją ryzyka progresji w obrębie ośrodkowego układu nerwowego o 82 proc.
– Tak. Jest to lek, który rzeczywiście redukuje ryzyko wznowy w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN). Jest to jedyny lek spośród inhibitorów kinazy tyrozynowej EGFR, który tak dobrze penetruje przez barierę krew-mózg i kontroluje powstawanie przerzutów w UON. Inne inhibitory EGFR – erlotynib, gefitynib, afatynib, dakomitynib – do centralnego układu nerwowego aż tak dobrze nie penetrują. Oczywiście obserwowane są przypadki odpowiedzi na leczenie inhibitorami I lub II generacji – mówię tu o zaawansowanym nowotworze – w przypadku obecności przerzutów w centralnym układzie nerwowym, ale one są znacznie rzadsze niż przy stosowaniu ozymertynibu. W związku z tym jest to absolutnie lek wskazany również w celu obniżenia ryzyka wznowy w OUN. Dodam jeszcze, że chemioterapia w ogóle nie penetruje do centralnego układu nerwowego i w związku z tym nie chroni przed rozwojem przerzutów do UON.
Czy można zatem powiedzieć, że ozymertynib jest wyjątkową szansą na poprawę jakości życia i jego wydłużenie dla pacjentów z NDRP i mutacją w genie EGFR?
– Jest to zdecydowany przełom w terapii adjuwantowej i olbrzymia szansa na długoletnie przeżycia albo wręcz całkowite wyleczenie z choroby nowotworowej. Na razie jednak nie mówimy o przeżyciach, bo jak wspomniałem, badanie ADAURA, chociaż nie rekrutuje już pacjentów, jest jeszcze w toku. Biorący w nim udział chorzy w większości nadal żyją i będą żyli, bo najprawdopodobniej są wyleczeni, ale w związku z tym na razie operujemy czasem wolnym od wznowy choroby. I tu mamy ten ogromny 40-proc. wzrost odsetka pacjentów, którzy żyją bez choroby w obserwacjach 3-letnich i dłuższych.
Czy badanie ADAURA ma kontynuację?
– Badanie już nie rekrutuje uczestników, niemniej nadal trwa, pacjenci są w obserwacji i na kolejnych kongresach naukowych zapewne będziemy mieli aktualizacje tego badania zarówno w zakresie czasu wolnego od wznowy choroby jak i czasu przeżycia całkowitego. Ale to muszą być obserwacje powyżej 5 lat, czyli powinniśmy jeszcze poczekać co najmniej 2 lata, żeby wyniki były pełne.
