Focal therapies for retinoblastoma

INTRODUCTION

Retinoblastoma is the most common intraocular malignancy affecting children. If left untreated, retinoblastoma spreads to other parts of the body, leading to a fatal outcome. The incidence of retinoblastoma in Europe is rising and it is currently estimated at 1 per 13,844 live births [1]. At present, the survival of children affected by the condition in developed countries has climbed to almost 100% [2]. The primary goal of retinoblastoma treatment is to save the patient’s life. Other goals include salvaging the eye and preserving as much vision as possible. The choice of treatment is determined by the severity of retinoblastoma. The therapeutic modality depends principally on tumor location and size, presence of subretinal seeding and vitreous seeding, and anterior ocular involvement. The therapeutic approach is modified when metastases are found, or infiltration of the optic nerve or orbital tissues is detected. In addition, the choice of treatment depends on factors including the patient’s age, presence of germline RB1 gene mutation, condition of the other eye, visual potential of both eyes, availability of various therapeutic modalities, and even cultural considerations. The last of the listed factors, which may appear to be of minor importance, actually has a very strong impact on medical management and even on the development of new therapeutic methods. In the countries of the Far East, such as China and Japan, enucleation is extremely difficult to accept by the child’s parents and, more broadly, by the society as a whole. In fact, both physicians and parents are willing to accept a high risk to the child’s life which is associated with conservative treatment of very advanced retinoblastoma, to avoid enucleation that would lead to the child’s social rejection. These cultural factors, coupled with Japan’s high level of economic development, have contributed to the development of two extremely important retinoblastoma treatments – intraarterial chemotherapy and intravitreal chemotherapy – in this country. In some Western countries, such as Germany and Canada, parents are far more accepting of the decision to remove an eyeball if there is no chance to preserve vision and attempts to salvage the eye would impose an enormous burden on the patient. Fortunately, advanced methods of treatment are associated with high cure rates and safety, so it is less and less common for physicians and the child’s parents to be confronted with the dramatic choice between conservative treatment and eye removal.
Currently, the leading methods for treating retinoblastoma include systemic chemotherapy (administered intravenously) and selective focal intraarterial chemotherapy. They are complemented by adjuvant focal therapies, such as transpupillary thermotherapy, laser photocoagulation, cryotherapy, brachytherapy, and intravitreal chemotherapy. The methods are effective in destroying the tumor without causing serious, life-threatening systemic side effects. In addition to safety, other benefits of focal modalities in the treatment of retinoblastoma include simple application, short duration, low cost, and lack of involvement of many specialists in various fields. The newest type of focal treatment, which is increasingly being used as first-line therapy, is selective intraarterial chemotherapy. Other focal therapies for retinoblastoma are used to treat tumors after systemic chemotherapy, but may also be selected as primary treatment for small tumors and as adjuvant treatment when a recurrence is diagnosed.

SELECTIVE INTRAARTERIAL CHEMOTHERAPY
Selective intraarterial chemotherapy (IAC – intraarterial chemotherapy or OAC – ophthalmic artery chemosurgery) is one of the key treatments for intraocular retinoblastoma. High efficacy of intraarterial chemotherapy is attributed to the fact that the concentration of chemotherapeutics that can be achieved with this treatment modality in ocular tissues is several times higher compared to systemic chemotherapy [3]. Another important factor contributing to the high efficacy of IAC procedures is that they can be performed with the use of melphalan. Melphalan is a drug with potent cytotoxic effects against retinoblastoma cells demonstrated in vitro [4]. However, it may not be used for systemic therapy because of its toxic effects affecting primarily bone marrow cells. It is only through the selective delivery of the drug directly to the ophthalmic artery that therapeutic concentrations of melphalan can be achieved in the eye, with minimal exposure to the whole body. IAC is classified as a method of focal chemotherapy in view of the targeted delivery of chemotherapeutic agents directly to the tumor area. However, unlike other focal modalities, this method of treatment requires close cooperation between specialists in different disciplines and carries the risk of systemic complications. Chemotherapeutic doses used in IAC may affect the whole body, and in some cases (concurrent treatment of both eyes in infants) they must be reduced because of the potential for systemic complications.
The three most common drugs used in IAC include melphalan, topotecan, and carboplatin. However, only melphalan is used as monotherapy. Most typically, three IAC procedures are performed with less than a month between them, with two or three drugs administered during a single IAC procedure.
Compared to systemic chemotherapy, IAC is characterized by higher efficacy, shorter treatment period, and markedly lower systemic toxicity. A disadvantage of the IAC procedure is elevated toxicity to ocular tissues (chorioretinopathy and toxic neuropathy).
Description of procedure: The catheter is usually inserted through the femoral artery, and then threaded through the heart, and the common carotid and internal carotid arteries, to the area of the entry to the ophthalmic artery (Figure 1). Once there, the tip of the microcatheter is stabilized, and drugs are administered. The procedure is performed by interventional radiologists or neurosurgeons.
Indications: IAC is a highly effective procedure in the treatment of retinal or subretinal tumors. Patients with vitreous seeding or involvement of the anterior segment of the eye respond less well to this method of delivering chemotherapy. IAC can be used as a primary treatment for tumors classified by the International Classification of Retinoblastoma (ICRB) as groups B, C, D, or E. It may also be considered as a secondary treatment after failure of other therapeutic modalities or even after previously failed primary IAC.
Complications: Common: bronchospasm during the procedure (easily reversible with epinephrine), choroidal atrophy, skin congestion around the upper eyelid, droopy eyelid, spasm of the ophthalmic artery or one of its branches, transient paralysis of the oculomotor muscles [5]. Rare: stroke, loss of vision associated with vascular complications in the optic nerve, retinal detachment, upper eyelid skin ulceration, myelosuppression, femoral artery spasm, femoral artery bleeding.

INTRAVITREAL MELPHALAN INJECTIONS
Intravitreal chemotherapy was proposed as a treatment for retinoblastoma as early as in the second half of the 20th century, but was abandoned because of extraocular tumor seeding observed after treatments. The technique was reintroduced in 2012, but with strict safety measures. The precautions include reducing intraocular pressure prior to injection by means of anterior chamber paracentesis or ocular massage to prevent vitreous reflux, and cryotherapy applied during needle removal at the injection site to destroy any active tumor cells that may have escaped from the vitreous chamber. The introduction of intravitreal injections of melphalan (IVIM) represented a milestone in the treatment of retinoblastoma, significantly improving therapeutic outcomes. Active seeding of cancer cells in the vitreous used to be a widespread cause of treatment failure in retinoblastoma. Other forms of therapy are not effective in treating cancerous cells seeded in the vitreous. Intravenous and intraarterial chemotherapy fails to provide adequate concentrations of chemotherapeutic agents in the vitreous [6, 7]. The effects of teleradiotherapy-based treatment of tumors seeding the vitreous were likewise unsatisfactory because of the altered hypoxia-adapted metabolism of retinoblastoma cells in the vitreous [8]. The pioneers in the delivery of chemotherapy directly into the vitreous were Kaneko, Suzuki, and Inomata. They found high efficacy of melphalan against retinoblastoma cells in vitro and initiated intravitreal melphalan injections [9, 10]. Based on the extrapolation of data on the effective dose of melphalan from experiments in rabbits to a human eye model, the dose of melphalan in a single injection was determined to be between 20 and 30 micrograms, depending on the size of the eye. This dosage regimen has been recognized since then [11]. Another therapeutic agent that can be used for intravitreal injections is topotecan. Even though it is less effective against retinoblastoma cells in vitro than melphalan, it exhibits reduced toxic effects on the retinal pigment epithelium [12].
Description of procedure: Melphalan is injected with a 30-33 G needle through the pars plana (similarly to the administration of anti-VEGF agents). When choosing an injection site, special care should be taken to ensure that it is tumor-free. The activity of melphalan gradually declines after reconstitution, so the injection should be performed as soon as possible after preparation. Most commonly, three to six cycles of injections are given.
Indications: active vitreous seeding of retinoblastoma; usually this applies to tumors classified as ICRB groups C, D or E. Intravitreal injections are usually administered after the initiation of systemic or intraarterial chemotherapy in order to minimize the risk of retinoblastoma seeding beyond the eye during injections.
Complications: retinal and choroidal atrophy around the injection site, generalized retinal toxicity, sterile inflammatory reaction of the anterior segment of the eye and in the vitreous. Rare: retinal atrophy in the posterior pole region (unintentional drug injection into Cloquet’s canal), mechanical lens damage, extraocular tumor seeding.

BICAMERAL INJECTIONS OF MELPHALAN
Bicameral injections (intracameral chemotherapy) are a relatively novel, and not yet widely used, method for the treatment of retinoblastoma seeds in the aqueous humor of the anterior and posterior chambers of the eye. The method was described in detail by Munier in 2017 [13]. Using the technique, it is possible to achieve a sufficiently high concentration of the chemotherapeutic agent (melphalan) in the aqueous humor to obtain a cytotoxic effect of the drug on retinoblastoma cells.
Description of procedure: A 34 G needle is inserted through the corneal periphery into the anterior chamber. Complete aspiration of aqueous humor from the anterior and posterior chambers is performed. Without removing the needle, the syringe is exchanged for one containing melphalan at a concentration of 15 µg/ml. In the next step, the drug is administered, with 1/3 of the dose distributed to the anterior chamber, and the remaining 2/3 to the posterior chamber. The volume of drug is the same as the volume of aspirated aqueous humor minus the volume of drug that is later injected into the vitreous. To administer the drug into the posterior chamber, the needle should be passed through the base of the iris in an area which is free of tumor infiltration. Following the injection, as the needle is withdrawn, corneal cryotherapy is applied to the entry site.
Bicameral drug injection should be accompanied by intravitreal injections to prevent bidirectional flow of tumor cells between the posterior chamber and the vitreous. Typically, six rounds of intracameral injections are performed.
Indications: retinoblastoma seeds in the anterior and posterior chambers of the eye (classified as the ICRB group E).
Complications: cataract, iris stromal atrophy.

PERIOCULAR CHEMOTHERAPY
Periocular chemotherapy is practically no longer used in view of the availability of advanced chemotherapeutic techniques producing high concentrations of chemotherapeutics in tumors located on the retina (intraarterial chemotherapy) or in the vitreous (intravitreal injections of melphalan). In this form of therapy, the chemotherapeutic agent was administered by periocular injection under the Tenon’s capsule. The most commonly used agent was carboplatin [14]. However, in view of high prevalence of topical adverse effects and low efficacy, the method has now been abandoned.

TRANSPUPILLARY THERMOTHERAPY
Transpupillary thermotherapy (TTT) has been used to treat intraocular tumors for several decades. The energy source is a diode laser emitting electromagnetic radiation with a wavelength of 810 nm (in the infrared range). The target tissue for the energy associated with laser radiation is the retinal pigment epithelium and choroidal melanocytes, where thermal energy is accumulated, inducing a destructive effect on the adjacent cancerous tissues. Thermal energy is delivered in a controlled manner by using low laser power, long exposure time, and large focus size in order to induce tissue hyperthermia rather than coagulation. Tumor tissue is heated to approximately 45-60°C, which induces tumor cell necrosis and closure of blood vessels [14-16]. Laser energy can be delivered to the target tissue using indirect ophthalmoscope, surgical microscope, or transscleral probe. Thermotherapy can be used in conjunction with chemotherapy (so-called thermochemotherapy).
Description of procedure: The laser beam is focused directly on the tumor. The procedure is performed until the tumor tissue appears slightly more pale. Since the safety of the procedure requires slow hyperthermia rather than coagulation, the treatment of one small tumor may take up to several minutes.
Indications: The method is suitable for the treatment of tumors located on the retina, with diameters of up to 1.5 DD (disc diameter), located both in the posterior pole region and at the extreme periphery of the retina [15, 16]. Transpupillary thermotherapy can be used as a primary treatment for small tumors or consolidation treatment after systemic chemotherapy or IAC. Transpupillary thermotherapy is often used to treat early detected retinoblastoma recurrences after primary treatment.
Complications: sectoral iris atrophy, sectoral lens opacity, vitreous seeding of retinoblastoma. Rare: corneal haze, vitreous hemorrhage, serous retinal detachment.

INDOCYANINE GREEN-ENHANCED TRANSPUPILLARY THERMOTHERAPY
Intravenous administration of indocyanine green as a photosensitizer, with an energy absorption peak for an electromagnetic wave of 805 nm, which is similar to the wavelength of a diode laser (810 nm), enhances the effect of laser thermotherapy, and facilitates the treatment of tumors that are larger in size or located on calcifications and in areas of choroidal atrophy – without contact with the retinal pigment epithelium [17].
Indocyanine green-enhanced transpupillary thermotherapy (ICG-TTT) has been used in the treatment of retinoblastoma for over a decade [18, 19, 20]. Before that, it was used in ophthalmology to treat choroidal melanoma and choroidal metastases of breast cancer [21, 22].
Description of procedure: It is essentially the same as in TTT. However, immediately prior to the procedure, indocyanine green at a dose of 0.6 mg/kg is administered intravenously.
Indications: The method can be used with success in the treatment of retinoblastoma tumors larger than 1.5 DD or located on calcifications. The upper size limit for tumors to be treated with TTT has not been strictly determined as yet. The authors of the present paper have used ICG-TTT to treat tumors with a diameter of 4 DD, achieving a therapeutic success.
Complications: similar as in TTT.

LASER PHOTOCOAGULATION
The role of laser photocoagulation in the focal treatment of retinoblastoma is declining because of the risk of cancer cell seeding into the vitreous following the rupture of the retinal internal limiting membrane. In the past, attempts were made to use laser photocoagulation for creating a double row of coagulation foci around the tumor to suppress its blood supply and shrink its size [14]. With newer models of 532 nm lasers, it is possible to set the minimum power and continuous mode of instrument operation, and direct the focus directly at the tumor surface. Laser photocoagulation is similar to TTT, but an increase in laser power may cause rupture of the retinal internal limiting membrane and induce seeding of cancer cells into the vitreous [14].

CRYOTHERAPY
Cryotherapy is a commonly used topical treatment for retinoblastoma. It uses extreme cold to freeze an active tumor. Cryotherapy is inexpensive and fast, and its therapeutic efficacy has been repeatedly validated [23-25]. Cryotherapy units use either nitrous oxide or carbon dioxide. The temperature at the applicator tip is approximately –70oC. Cryotherapy produces a direct cytotoxic effect through the formation of ice crystals in the cytoplasm and the disruption of the cell membrane [25].
Description of procedure: After locating the tumor using indirect ophthalmoscope, a probe is applied under visual control through the conjunctiva to the sclera where the tumor is located. Three cycles of tumor freezing and thawing are used. The tumor must be completely within the freezing zone.
Indications: Cryotherapy is best suited for relatively small tumors (2.5 mm in width × 1 mm in height), located in the region between the equator and peripheral retina. It is also possible to apply cryotherapy in the treatment of tumors located posterior to the equator, after making a conjunctival incision, which facilitates deeper insertion of the cryoapplicator tip (a technique called open cryo). Similarly to TTT, cryotherapy can be used as a primary treatment for small tumors or consolidation treatment after systemic chemotherapy or IAC. Cryotherapy is commonly used to treat retinoblastoma recurrence after primary treatment.
Complications: ocular tenderness after the procedure, transient edema of the conjunctiva and eyelids, hemorrhages into the vitreous. Rare: serous retinal detachment, retinal tear.

BRACHYTHERAPY
Brachytherapy is a treatment technique based on direct irradiation of pathological lesions. It involves placing a radiation source directly within or near the site of tumor (or another type of pathological lesion).
Brachytherapy is a tumor irradiation technique associated with minimal risk of damaging nearby normal tissues. In ophthalmology, it is most commonly used in the therapy of intraocular tumors such as choroidal melanoma in adults and retinoblastoma in children [26].
Unlike teleradiotherapy (external beam radiation therapy – EBRT), brachytherapy is a technique capable of delivering ionizing radiation precisely to the tumor tissue. Consequently, it does not cause orbital bone deformities in young children and carries a considerably lower risk of second cancers in the treated orbit. This is especially important in patients with the germline RB1 gene mutations who are at risk of developing other cancers over the years. Furthermore, brachytherapy is more effective than EBRT in treating retinoblastoma in selected cases [4].
Currently, ruthenium (106Ru) is the most commonly used isotope in Europe, while iodine (125I) is preferred in the USA [28, 29]. 106Ru emits β particles with a penetration of 10% of the surface dose down to 5-6 mm through water or tissue. 106Ru plaques are suitable for the treatment of tumors up to 6 mm in thickness because of the strong inhibition of radiation within the tissue [30, 31].
Compared with 125I plaques, treatment based on 106Ru plaques reduces the dose of radiation delivered to sensitive ocular structures including the lens, macula, and optic disc. Serious complications, such as cataract or optic nerve atrophy, are less common after 106Ru brachytherapy compared to 125I [21, 32].
Another advantage of using ruthenium plaques compared to iodine ones is that the former have a reduced thickness (1 mm vs. 3 mm), which is particularly important in the treatment of infants [33].
Description of procedure: Following precise tumor localization using indirect ophthalmoscope and scleral depression, a radioactive plaque is affixed to the sclera using sutures. Where needed, the extraocular muscle is temporarily severed from its attachment (once the plaque is taken out, the muscle is reattached). The plaque is removed after a strictly defined period which depends on plaque activity (the plaque is inactivated; the half-life of 125I is shorter than 106Ru) and tumor thickness.
Indications: The method is suitable for the treatment of tumors up to 5-6 mm in height (ruthenium plaques) or larger (iodine plaques). Radioactive plaques can also be used to treat vitreous tumor seeds located close to the eyeball wall [25]. In view of associated complications, brachytherapy is generally used as a secondary treatment after other forms of therapy have failed.
Complications: neovascularization, vitreous hemorrhage, cataract, radiation retinopathy, and optic nerve atrophy.

ENUCLEATION
Enucleation is the oldest focal treatment for retinoblastoma. Since modern therapies, both systemic and focal, are now available, enucleation is performed less and less frequently.
Description of procedure: The procedure should be performed gently, without applying excessive pressure to the eyeball, so as to reduce the risk of cancer seeding. Enucleation due to retinoblastoma should preferably be done using Foster enucleation snare to sever the optic nerve (Figure 2). The instrument leaves a relatively long stump of the optic nerve, which maximizes the safety of treatment, when optic nerve infiltration is suspected. Whenever possible, children should always receive an orbital implant after eye removal surgery. This provides a markedly better cosmetic outcome by stimulating orbital growth and enables mobility of the epiprosthesis [14, 12]. The implant, made of hydroxyapatite, undergoes some degree of orbital integration, as it becomes overgrown by fibrous tissue and blood vessels from the rectus muscles affixed to it.
Indications: the main indications for enucleation include secondary glaucoma associated with retinoblastoma, confirmed extraocular infiltration of retinoblastoma, and recurrence of retinoblastoma after failure of all previous therapeutic modalities.
Complications: Transient tenderness in the orbital region and tissue edema are common. The most dangerous complication is a rupture or puncture of the eyeball during the procedure, which can lead to cancer seeding into the orbit.

CONCLUSIONS

Currently used therapies for retinoblastoma are associated with very high cure rates. The treatments described above are capable of saving the life, salvaging the eye, and often maintaining useful visual acuity in retinoblastoma-affected children. Treatment takes many months, and various therapies used often need to be repeated. In highly developed countries, the survival rate among treated patients is 95-98% [12].
However, it must be stressed that the observed high level of efficacy is due to the involvement and cooperation of physicians of various specialties including an ophthalmologist, oncologist, radiotherapist, radiologist, interventional radiologist and pathologist.

DISCLOSURE

The authors declare no conflict of interest.

References

WPROWADZENIE

Siatkówczak jest najczęściej występującym, złośliwym guzem wewnątrzgałkowym u dzieci. Nieleczony rozwija przerzuty i prowadzi do śmierci. Występowanie siatkówczaka w Europie wzrasta i jest szacowane obecnie na 1 przypadek na 13 844 żywych urodzeń [1]. Obecnie w krajach rozwiniętych, przeżywa prawie 100% dzieci dotkniętych tym schorzeniem [2]. Najważniejszym celem leczenia siatkówczaka jest ochrona życia pacjenta. Na drugim miejscu pozostaje zachowanie gałki ocznej, a ostatnim celem jest zachowanie widzenia. Wybór metody leczniczej zależy od stopnia zaawansowania siatkówczaka. Postępowanie to zależy przede wszystkim od umiejscowienia i wielkości guzów, obecności rozsiewu podsiatkówkowego, rozsiewu do ciała szklistego, zajęcia przedniego odcinka oka. Postępowanie terapeutyczne ulega zmianie, gdy stwierdza się przerzuty, naciek nerwu wzrokowego lub naciek tkanek oczodołu. Postępowanie zależy również od czynników takich jak: wiek pacjenta, obecność germinalnej mutacji genu Rb1, stan drugiego oka, potencjał widzenia każdego z oczu, dostępność metod leczniczych, a nawet uwarunkowania kulturowe. Ten ostatni czynnik, wydawałoby się mało istotny, wywiera niezwykle silny wpływ na postępowanie lekarskie, a nawet na rozwój metod leczniczych. W krajach dalekiego wschodu, takich jak Chiny i Japonia, enukleacja jest niezwykle trudna do zaakceptowania przez rodziców i szerzej przez całe społeczeństwo. Lekarze i rodzice są w stanie zaakceptować wysokie ryzyko dotyczące zachowania życia dziecka, związane z zachowawczym leczeniem bardzo zaawansowanego siatkówczaka, w celu uniknięcia enukleacji, która doprowadziłaby do wykluczenia społecznego dziecka. Takie uwarunkowania kulturowe, w połączeniu z wysokim rozwojem gospodarczym Japonii, pozwoliły na rozwój w tym kraju dwóch niezwykle istotnych metod leczenia: chemioterapii dotętniczej oraz chemioterapii doszklistkowej. W niektórych krajach zachodnich, takich jak Niemcy czy Kanada, rodzice o wiele łatwiej akceptują decyzję o usunięciu gałki ocznej, która nie rokuje widzenia, a której próba zachowania obarczona byłaby bardzo obciążającym dla pacjenta leczeniem. Na szczęście skuteczność i bezpieczeństwo współczesnych metody leczniczych coraz rzadziej stawia lekarza i rodziców dziecka przed dramatycznym wyborem pomiędzy leczeniem zachowawczym a usunięciem gałki ocznej.
Najważniejsze obecnie metody leczenia siatkówczaka to chemioterapia systemowa (podawana dożylnie) oraz selektywna, miejscowa chemioterapia dotętnicza. Dodatkowo stosowane są metody miejscowego leczenia uzupełniającego takie jak: termoterapia przezźreniczna, fotokoagulacja laserowa, krioterapia, brachyterapia, chemioterapia doszklistkowa. Metody te pozwalają na skuteczne zniszczenie guza, nie wywołując poważnych, zagrażających życiu, ogólnoustrojowych skutków ubocznych. Zaletami większości metod miejscowego leczenia siatkówczaka, oprócz ich bezpieczeństwa, jest prostota ich stosowania, krótki czas trwania procedury, niskie koszty, brak zaangażowania wielu specjalistów różnych dziedzin. Najnowszą metodą leczenia miejscowego, coraz częściej stosowaną jako terapia pierwszego rzutu jest selektywna chemioterapia dotętnicza. Inne metody miejscowego leczenia siatkówczaka wykorzystywane są do leczenia guzów po chemioterapii systemowej, ale również są stosowane jako leczenie pierwotne małych guzów oraz jako leczenie uzupełniające w przypadku stwierdzenia wznowy.

SELEKTYWNA CHEMIOTERAPIA DOTĘTNICZA
Selektywna chemioterapia dotętnicza (intra-arterial chemotherapy – IAC lub ophthalmic artery chemosurgery – OAC) jest jedną z najważniejszych metod leczenia wewnątrzgałkowego siatkówczaka. Wysoka skuteczność tej terapii wynika z możliwości uzyskania wielokrotnie wyższego stężenia chemioterapeutyków w tkankach oka niż przy zastosowaniu chemioterapii systemowej [3]. Drugą ważną przyczyną wysokiej skuteczności zabiegów IAC jest możliwość zastosowania melfalanu. Melfalan jest lekiem o silnym działaniu cytotoksycznym w stosunku do komórek siatkówczaka stwierdzonym in vitro [4]. Jednak jego zastosowanie w terapii systemowej było niemożliwe ze względu na toksyczność, szczególnie w stosunku do komórek szpiku kostnego. Dopiero dzięki selektywnemu podaniu leku do tętnicy ocznej, można uzyskać jego stężenie terapeutyczne w oku, przy minimalnym narażeniu całego organizmu. Selektywna chemioterapia dotętnicza zalicza się do metod miejscowej chemioterapii, ze względu na celowane podanie chemioterapeutyków bezpośrednio w okolicę guza. Jednakże ta forma leczenia, w przeciwieństwie do innych metod miejscowych, wymaga ścisłej współpracy specjalistów różnych dziedzin i niesie ze sobą ryzyko powikłań ogólnoustrojowych. Dawki chemioterapeutyków stosowane w IAC mogą wpływać na cały organizm, a w niektórych przypadkach (jednoczesne leczenie obu oczu u niemowląt) istnieje konieczność ich redukcji ze względu na możliwość powikłań ogólnych.
W IAC najczęściej wykorzystywane są 3 leki: melfalan, topotekan i karboplatyna. W monoterapii stosowany jest tylko melfalan. Najczęściej przeprowadza się trzy zabiegi IAC w odstępie poniżej miesiąca pomiędzy nimi, a podczas jednej procedury IAC podawane są 2 lub 3 leki.
W porównaniu z chemioterapią systemową IAC charakteryzuje się wyższą skutecznością, krótszym okresem leczenia i zdecydowanie mniejszą toksycznością systemową. Ujemną stroną procedury IAC jest wyższa toksyczność w stosunku do tkanek oka (chorioretinopatia oraz neuropatia toksyczna).
Opis procedury: Cewnik wprowadzany jest najczęściej przez tętnicę udową, następnie prowadzony przez serce, tętnicę szyjną wspólną i szyjną wewnętrzną do okolicy wejścia do tętnicy ocznej (rycina 1). Tam końcówka mikrocewnika jest stabilizowana i podawane są leki. Zabieg wykonywany jest przez radiologów interwencyjnych lub neurochirurgów.
Wskazania: Selektywna chemioterapia dotętnicza jest procedurą wysoce skuteczną względem guzów siatkówki lub guzów położonych pod siatkówką. Rozsiew w ciele szklistym lub zajęcie przedniego odcinka oka gorzej reagują na tę metodę podawania chemioterapii. Selektywna chemioterapia dotętnicza może być stosowana jako leczenie pierwotne guzów zakwalifikowanych w Międzynarodowej Klasyfikacji Siatkówczaka (International Classification of Retinoblastoma – ICRB) jako grupa B, C, D lub E. Stosowana jest też jako leczenie wtórne po niepowodzeniu innych form terapii lub nawet po niepowodzeniu pierwotnej IAC. Powikłania: Często spotykane: skurcz oskrzeli w trakcie zabiegu (łatwo odwracalny przy pomocy epinefryny), atrofia naczyniówki, przekrwienie skóry okolicy powieki górnej, opadnięcie powieki, skurcz tętnicy ocznej lub jednej z jej gałęzi, przejściowe porażenie mięśni okoruchowych [5]. Rzadko spotykane: udar mózgu, zaniewidzenie związane z powikłaniami naczyniowymi w nerwie wzrokowym, odwarstwienie siatkówki, owrzodzenie skóry w okolicy powieki górnej, mielosupresja, skurcz tętnicy udowej, krwawienie z tętnicy udowej.

DOSZKLISTKOWE INIEKCJE MELFALANU
Chemioterapia doszklistkowa była opisywana jako leczenie siatkówczaka już w drugiej połowie XX wieku, ale została zarzucona z powodu obserwowanych po zabiegach rozsiewów zewnątrzgałkowych guza. Technikę ponownie wprowadzono w 2012 roku, stosując restrykcyjne środki bezpieczeństwa. Środki bezpieczeństwa obejmują zmniejszenie ciśnienia wewnątrzgałkowego przed wstrzyknięciem za pomocą paracentezy komory przedniej lub masażu oka, aby zapobiec refluksowi ciała szklistego, oraz krioterapię podczas wyjmowania igły w miejscu wstrzyknięcia w celu zniszczenia wszelkich aktywnych komórek nowotworowych, które mogą się wydostać z komory szklistej. Wprowadzenie doszklistkowych iniekcji melfalanu (intra vitreal injections of melphalan) było krokiem milowym w leczeniu siatkówczaka, znacznie poprawiającym wyniki leczenia. Aktywny rozsiew komórek nowotworowych w ciele szklistym stanowił częstą przyczynę niepowodzenia leczenia siatkówczaka. Inne formy terapii nie są skuteczne w leczeniu komórek nowotworowych zawieszonych w ciele szklistym. Chemioterapia dożylna lub dotętnicza nie zapewniają odpowiednich stężeń chemioterapeutyków w ciele szklistym [6, 7]. Efekty leczenia guzów zawieszonych w ciele szklistym teleradioterapią również nie były satysfakcjonujące z uwagi na zmieniony, dostosowany do warunków hipoksji, metabolizm komórek siatkówczaka w ciele szklistym [8]. Pionierami w zastosowaniu chemioterapii bezpośrednio do ciała szklistego byli Kaneko, Suzuki i Inomata. Stwierdzili oni in vitro wysoką skuteczność melfalanu w stosunku do komórek siatkówczaka i zapoczątkowali jego podawanie do ciała szklistego [9, 10]. Przeniesienie danych na temat skutecznej dawki melfalanu z doświadczeń na królikach, do modelu ludzkiego oka, pozwoliło określić dawkę melfalanu w jednorazowej iniekcji na wynoszącą 20– 30 µg w zależności od wielkości oka. Dawkowanie takie stosowane jest do tej pory [11]. W iniekcjach doszklistkowych może być stosowany również topotecan. Jest on mniej skuteczny w stosunku do komórek siatkówczaka w badaniach in vitro niż melfalan, lecz zarazem wywiera mniejsze działanie toksyczne na nabłonek barwnikowy siatkówki [12].
Opis procedury: Iniekcja melfalanu igłą 30–33 G przez pars plana (analogicznie do podawania preparatów anty- VEGF). Wybierając miejsce iniekcji, należy zwrócić szczególną uwagę, aby było one wolne od nowotworu. Melfalan po rozpuszczeniu stopniowo traci swoją aktywność, należy więc wykonać iniekcję jak najszybciej po przygotowaniu preparatu. Najczęściej podaje się 3–6 cykli iniekcji
Wskazania: Aktywny rozsiew siatkówczaka w ciele szklistym – z reguły dotyczy to guzów zakwalifikowanych przy rozpoznaniu jako ICRB grupa C, D lub E. Iniekcje doszklistkowe zwykle podawane są po rozpoczęciu chemioterapii systemowej lub dotętniczej, tak aby zminimalizować ryzyko rozsiewu siatkówczaka poza gałkę oczną podczas iniekcji.
Powikania: Zanik siatkówki i naczyniówki wokół miejsca iniekcji, uogólniona toksyczność w stosunku do siatkówki, jałowy odczyn zapalny przedniego odcinka oka i w ciele szklistym. Rzadko: zanik siatkówki w okolicy tylnego bieguna (niezamierzone podanie leku do kanału Cloqueta), mechaniczne uszkodzenie soczewki, rozsiew nowotworu poza gałkę oczną.

DWUKOMOROWE INIEKCJE MELFALANU
Dwukomorowa iniekcja melfalanu (bicameral injection, intracameral chemotherapy) jest stosunkowo nową, jeszcze szeroko nierozpowszechnioną metodą leczniczą rozsiewu siatkówczaka w płynie komór przedniej i tylnej oka. Została szczegółowo opisana przez Muniera w 2017 roku [13]. Dzięki tej technice można osiągnąć wystarczająco wysokie stężenie chemioterapeutyku (melfalanu) w cieczy wodnistej oka, tak aby uzyskać efekt cytotoksyczny leku w stosunku do komórek siatkówczaka.
Opis procedury: Wejście igłą 34 G przez obwód rogówki do komory przedniej. Całkowita aspiracja płynu z komory przedniej i tylnej. Wymiana strzykawki (igła zostaje w komorze) na nową, wypełnioną lekiem. Podanie melfalanu o stężeniu 15 µg/ml do komory przedniej (1/3 objętości) oraz do komory tylnej (2/3 objętości). Objętość leku jest taka sama, jak objętość odciągniętego płynu, ale pomniejszona o objętość leku, która zostanie później podana do ciała szklistego. W celu podania leku do komory tylnej należy przejść igłą przez podstawę tęczówki, w miejscu pozbawionym nacieku nowotworu. Podczas wysuwania igły wykonuje się krioterapię rogówki w miejscu wkłucia.
Podaniu dokomorowemu leku powinny towarzyszyć również iniekcje do ciała szklistego, w celu zapobieżenia ewentualnemu przepływowi komórek nowotworowych w obu kierunkach pomiędzy komorą tylną a ciałem szklistym. Zwykle wykonuje się 6 cykli iniekcji dokomorowych.
Wskazania: rozsiew siatkówczaka w komorze przedniej i tylnej oka (gałki oczne z takim rozsiewem są kwalifikowane według ICRB jako grupa E).
Powikłania: zaćma, zanik zrębu tęczówki.

CHEMIOTERAPIA OKOŁOGAŁKOWA
Praktycznie niestosowana już forma leczenia ze względu na nowoczesne formy chemioterapii, dzięki którym można uzyskać wysokie stężenie chemioterapeutyków w guzach położonych na siatkówce (chemioterapia dotętnicza) lub w ciele szklistym (iniekcje doszklistkowe melfalanu). W tej formie terapii chemioterapeutyk podawany był w iniekcji okołogałkowej pod torebkę Tenona. Najczęściej stosowana była karboplatyna [14]. Częste miejscowe efekty uboczne oraz niska skuteczność spowodowały zarzucenie tej metody leczenia.

TERMOTERAPIA PRZEZŹRENICZNA
Termoterapia przezźreniczna (transpupillary thermotherapy – TTT) jest stosowana w leczeniu guzów wewnątrzgałkowych od kilkudziesięciu lat. Źródłem energii jest laser diodowy emitujący promieniowanie elektromagnetyczne o długości fali 810 nm (w zakresie podczerwieni). Tkanką docelową dla energii związanej z promieniowaniem lasera jest nabłonek barwnikowy siatkówki oraz melanocyty naczyniówki, na których kumulowana jest energia cieplna, działająca destrukcyjnie na sąsiadujące tkanki nowotworowe. Energia cieplna jest dostarczana w sposób kontrolowany poprzez zastosowanie niskiej mocy lasera, długiego czasu naświetlania oraz dużej średnicy ogniska, tak aby wywołać w tkankach zjawisko hipertermii, a nie koagulacji. Tkanka guza jest ogrzewana do temperatury około 45–60°C, co wywołuje martwicę komórek nowotworowych i zamknięcie naczyń krwionośnych [14–16]. Energia laserowa może być dostarczana do tkanki docelowej za pomocą wziernika pośredniego, mikroskopu operacyjnego lub sondy przeztwardówkowej. Termoterapia może być stosowana razem z chemioterapią – tzw. termochemioterapia. Opis procedury: Wiązka lasera ogniskowana jest bezpośrednio na guzie. Zabieg wykonywany jest do momentu uzyskania dyskretnego zblednięcia tkanki guza. Ponieważ warunkiem bezpieczeństwa zabiegu jest powolna hipertermia, a nie koagulacja, zabieg na jednym małym guzie może trwać kilka minut. Wskazania: Za pomocą tej metody można z powodzeniem leczyć guzy położone na siatkówce o średnicy do około 1,5 średnicy tarczy nerwu wzrokowego (disc diameter – DD), zlokalizowane zarówno w okolicy tylnego bieguna, jak i skrajnego obwodu siatkówki [15, 16]. Termoterapia przezźreniczna może być stosowana jako leczenie pierwotne małych guzów lub jako konsolidacja po chemioterapii systemowej lub IAC. Jest ona często stosowana w leczeniu wcześnie wykrytych wznów siatkówczaka po leczeniu pierwotnym.
Powikłania: Obejmują sektorowy zanik tęczówki, sektorowe zmętnienie soczewki, rozsiew siatkówczaka do ciała szklistego. Rzadko występują przymglenie rogówki, wylew krwi do ciała szklistego, surowicze odwarstwienie siatkówki.

PRZEZŹRENICZNA TERMOTERAPIA LASEROWA Z DOŻYLNYM PODANIEM INDOCYJANINY
Dożylne podanie zieleni indocyjaninowej jako substancji fotouczulającej o piku absorpcji energii dla fali elektromagnetycznej o długości 805 nm, zbliżonym do długości fali lasera diodowego – 810 nm, powoduje nasilenie działania termoterapii laserowej, umożliwiając leczenie większych guzów lub guzów położonych na zwapnieniach i obszarach atrofii naczyniówki bez styczności z nabłonkiem barwnikowym siatkówki [17]. Przezźreniczna termoterapia laserowa z dożylnym podaniem indocyjaniny (indocyanine green enhanced transpupillary thermotherapy – ICG-TTT) w leczeniu siatkówczaka jest przeprowadzana na świecie od ponad 10 lat [18–20]. Wcześniej w okulistyce używano jej w leczeniu czerniaka naczyniówki oraz przerzutów raka piersi do naczyniówki [21, 22].
Opis procedury: Zabieg identyczny jak TTT, jednak bezpośrednio przed zabiegiem podawana jest dożylnie zieleń indocyjaninowa w dawce 0,6 mg/kg mc.
Wskazania: Za pomocą tej metody można z powodzeniem leczyć guzy siatkówczaka o średnicy większej niż 1,5 DD lub położone na zwapnieniu. Górna granica wielkości guza kwalifikującego się do TTT nie została do tej pory ściśle określona. Autorzy niniejszego artykułu z powodzeniem leczyli guza o średnicy 4 DD. Powikłania: podobne jak w przypadku TTT.

FOTOKOAGULACJA LASEROWA
Fotokoagulacja laserowa ma coraz mniejsze zastosowanie w leczeniu miejscowym siatkówczaka z uwagi na ryzyko rozsiewu komórek nowotworowych do ciała szklistego z powodu przerwania błony granicznej wewnętrznej siatkówki. W przeszłości próbowano przy pomocy fotokoagulacji laserowej stworzyć podwójny rząd ognisk koagulacji wokół guza w celu pozbawienia go unaczynienia i zmniejszenia jego rozmiarów [14]. Przy nowszych modelach laserów, o długości fali 532 nm, możliwe jest ustawienie minimalnej mocy oraz trybu pracy ciągłej aparatu i skierowanie ogniska bezpośrednio na powierzchnię guza. Jest to metoda terapii zbliżona do TTT, jednak wzrost mocy lasera może wiązać się z przerwaniem błony granicznej wewnętrznej i rozsiewem komórek nowotworowych do ciała szklistego [14].

KRIOTERAPIA
Krioterapia jest często stosowaną metodą miejscowego leczenia siatkówczaka. Polega na zamrożeniu aktywnego guza. Jest to metoda tania, szybka, a jej skuteczność została wielokrotnie potwierdzona [23–25]. Do krioterapii stosuje się aparaty zasilane podtlenkiem azotu lub dwutlenkiem węgla. Temperatura na końcówce aplikatora wynosi około –70°C. Krioterapia wywołuje bezpośredni efekt cytotoksyczny poprzez formowanie kryształów lodu w cytoplazmie i rozerwanie błony komórkowej [25].
Opis procedury: Po zlokalizowaniu guza za pomocą wziernika pośredniego, pod kontrolą wzroku, przykłada się sondę przez spojówkę do twardówki w miejscu położenia guza. Wykonuje się 3-krotny cykl zamrażania i rozmrażania guza. Guz musi być całkowicie objęty strefą zamrożenia.
Wskazania: Guzami idealnie nadającymi się do krioterapii są te umiejscowione od równika do obwodu siatkówki, stosunkowo niewielkich rozmiarów: 2,5 mm szerokości × 1 mm wysokości. Możliwa jest też krioterapia guzów położonych ku tyłowi od równika, po wykonaniu nacięcia spojówki, co stwarza możliwość głębszego wsunięcia końcówki krioaplikatora (tzw. otwarte krio). Krioterapia (podobnie jak TTT) może być stosowana jako leczenie pierwotne małych guzów lub jako konsolidacja po chemioterapii systemowej lub IAC. Krioterapia jest często stosowana w leczeniu wznów siatkówczaka po leczeniu pierwotnym.
Powikłania: tkliwość oka po zabiegu, przejściowy obrzęk spojówki i powiek, wylewy krwi do ciała szklistego. Rzadko występują odwarstwienie surowicze siatkówki, przedarcie siatkówki.

BRACHYTERAPIA
Brachyterapia jest techniką leczenia polegającą na bezpośrednim napromienianiu zmian chorobowych, przez umieszczenie źródła promieniowania w guzie (lub innej zmianie chorobowej) lub bezpośrednim jego sąsiedztwie. Brachyterapia pozwala na napromienianie guza przy minimalnym uszkodzeniu otaczającej zdrowej tkanki. W okulistyce brachyterapia jest najczęściej stosowana w leczeniu nowotworów wewnątrzgałkowych, takich jak czerniak naczyniówki u dorosłych i siatkówczak u dzieci [26].
Brachyterapia, w przeciwieństwie do teleradioterapii – radioterapii z pól zewnętrznych (external beam radiation therapy – EBRT), ze względu na możliwość bardziej precyzyjnego dostarczenia promieniowania jonizującego do tkanki guza, nie wywołuje zniekształceń kości oczodołu u małego dziecka i niesie ze sobą dużo mniejsze ryzyko wystąpienia nowotworów drugich (second cancers) w obrębie leczonego oczodołu. Jest to szczególnie ważne u pacjentów z obecnością mutacji germinalnej genu Rb1 narażonych na rozwój innych nowotworów wraz z upływem lat. Ponadto brachyterapia, w wybranych przypadkach, jest bardziej skuteczna w leczeniu siatkówczaka niż EBRT [4].
Obecnie najczęściej stosowanym izotopem w Europie jest ruten (106Ru), natomiast w USA preferowany jest jod (125I) [28, 29]. 106Ru emituje cząsteczki β z penetracją 10-procentowej dawki powierzchniowej do 5–6 mm przez wodę lub tkanki. Płytki 106Ru mogą być stosowane w leczeniu guzów o grubości do 6 mm ze względu na silne hamowanie promieniowania w tkance [30, 31].
Leczenie płytkami 106Ru w porównaniu z 125I obniża dawkę promieniowania dostarczaną do wrażliwych struktur oka: soczewki, plamki i nerwu wzrokowego. Poważne powikłania, takie jak zaćma lub zanik nerwu wzrokowego, występują rzadziej po brachyterapii 106Ru w porównaniu z 125I [21, 32]. Kolejną zaletą stosowania płytek rutenowych w porównaniu z jodowymi, jest mniejsza grubość tych pierwszych (1 mm vs 3 mm), co ma istotne znaczenie, szczególnie u niemowląt [33].
Opis procedury: Płytkę radioaktywną naszywa się na twardówkę, po wcześniejszej dokładnej lokalizacji guza przy użyciu wziernika pośredniego i sklerodepresji. W razie potrzeby, tymczasowo odcina się mięsień zewnątrzgałkowy od jego przyczepu (po zdjęciu płytki mięsień przyszywa się ponownie do przyczepu). Płytkę zdejmuje się po ściśle określonym czasie. Czas ten zależy od aktywności płytki (płytka ulega dezaktywacji– czas połowicznego rozpadu 125I jest krótszy niż 106Ru) oraz od grubości guza.
Wskazania: Przy użyciu tej metody leczy się guzy wysokości do 5–6 mm (płytki rutenowe) lub większe (płytki jodowe). Zastosowanie płytek radioaktywnych umożliwia również leczenie rozsiewu guza do ciała szklistego, zlokalizowanego w pobliżu ściany gałki ocznej [25]. Ze względu na powikłania, brachyterapia z reguły stosowana jest jako leczenie wtórne, po niepowodzeniu innych form terapii.
Powikłania: neowaskularyzacja, wylewy krwi do ciała szklistego, zaćma, retinopatia popromienna oraz zanik nerwu wzrokowego.

ENUKLEACJA
Jest najstarszą formą terapii miejscowej. Z uwagi na nowoczesne metody terapii zarówno ogólnej, jak i miejscowej, enukleacja jest obecnie coraz rzadziej wykonywana.
Opis procedury: Zabieg należy przeprowadzać delikatnie, nie stosując nadmiernego ucisku na gałkę oczną, tak aby zmniejszyć ryzyko rozsiewu nowotworu. Zaleca się, aby w przypadku enukleacji z powodu siatkówczaka do odcinania nerwu wzrokowego stosować pętlę Fostera (rycina 2), co zapewnia pozostawienie stosunkowo długiego kikuta nerwu wzrokowego, maksymalnie zwiększając bezpieczeństwo leczenia przy podejrzeniu nacieku nerwu wzrokowego. Ponadto u dzieci, jeśli to tylko możliwe, należy zawsze po usunięciu gałki ocznej, wszczepiać implant oczodołowy. Zapewnia to dużo lepszy efekt kosmetyczny poprzez stymulowanie wzrostu oczodołu oraz umożliwia ruchomość epiprotezy [12, 14].
Implant wykonany z hydroksyapatytu ulega w pewnym stopniu integracji z oczodołem, ponieważ ulega przerośnięciu przez tkankę włóknistą i naczynia krwionośne pochodzące z doszytych do niego mięśni prostych oka.
Wskazania: Najważniejszymi wskazaniami do enukleacji pozostają jaskra wtórna w przebiegu siatkówczaka, stwierdzony naciek pozagałkowy siatkówczaka, nawrót siatkówczaka po wyczerpaniu innych technik terapeutycznych.
Powikłania: Często występuje przejściowa bolesność okolicy oczodołu i obrzęk tkanek. Najgroźniejszym powikłaniem jest pęknięcie lub przebicie gałki ocznej podczas zabiegu, co może skutkować rozsiewem nowotworu w oczodole.

PODSUMOWANIE

W obecnych czasach leczenie siatkówczaka jest wysoce skuteczne. Opisane powyżej metody leczenia pozwalają na zachowanie życia, gałki ocznej i często użytecznej ostrości wzroku u leczonych dzieci. Leczenie trwa wiele miesięcy, a stosowane różne metody terapii często trzeba ponawiać. W krajach wysoko rozwiniętych przeżywa 95–98% leczonych pacjentów [12]. Podkreślić należy, że ta wysoka skuteczność jest możliwa dzięki zaangażowaniu i współpracy lekarzy: okulisty, onkologa, radioterapeuty, radiologa, radiologa interwencyjnego oraz patologa.

OŚWIADCZENIE

Autorzy deklarują brak konfliktu interesów.

Piśmiennictwo