Amantadyna, ketamina i magnez w leczeniu COVID-19 – autorski projekt dr. hab. Cezarego Pakulskiego

Analiza dr. hab. n. med. Cezarego Pakulskiego, kierownika Kliniki Anestezjologii, Intensywnej Terapii i Medycyny Ratunkowej Pomorskiego Uniwersytetu Medycznego w Szczecinie:
Każdego dnia na świecie na oddziałach intensywnej terapii i poza nimi z powodu COVID-19 umiera wielu chorych. Część z tych, którzy przeżywają, w następstwie rozległych, pozapalnych zmian w płucach staje się oddechowymi inwalidami z perspektywą pogorszenia jakości życia i skrócenia jego długości. W wielu miejscach trwają próby kliniczne z różnego rodzaju substancjami, „koktajlami” substancji, co do których jest oczekiwanie skutecznego działania w zakażeniu SARS-CoV-2.

W kwietniu 2020 r. Agencja Oceny Technologii Medycznych i Taryfikacji opublikowała pierwszą wersję dokumentu „Polskie zalecenia diagnostyczno-terapeutyczne oraz organizacyjne w zakresie opieki nad osobami zakażonymi lub narażonymi na zakażenie SARS-CoV-2” – dokument został przygotowany na podstawie dostępnych wyników badań naukowych. Dokument jest aktualizowany – ostatnia aktualizacja była w lutym – i nie jest optymistyczny. Wynika z niego, że w walce z COVID-19 możemy liczyć tylko na tlen, heparynę drobnocząsteczkową lub kwas acetylosalicylowy, steroidy, respiratory i terapię ułożeniową¹. Promowana jest również technika pozaustrojowego natleniania krwi (vvECMO), ale wymaga ona udziału co najmniej kilkuosobowego personelu dla obsługi chorego, a wyniki tego leczenia pozostają dyskusyjne. Kolejne mijające tygodnie przynosiły kolejne rozczarowania – chlorochina, hydrochlorochina, azytromycyna, favipiravir, famotydyna, interferon, iwermektyna, kaletra (lopinawir-ritonavir) zdecydowanie nie działają^{1, 2, 3, 4}. Na podstawie dostępnego piśmiennictwa, grupę skutecznych w leczeniu COVID-19 leków możemy uzupełnić o tocilizumab i prawdopodobnie również osocze ozdrowieńców. Dotychczasowe dane były sprzeczne. Duże badanie REMAP-CAP wykazało skuteczność tocilizumabu, z kolei badania określone kryptonimem COVACTA zostały przerwane w związku z jednoznacznie niepomyślnymi wynikami pierwszego etapu⁴².

Opublikowany właśnie preprint wyników badań RECOVERY wskazuje, że lek ten zmniejsza śmiertelność, a w przypadku pacjentów z łagodniejszym przebiegiem choroby zmniejsza ryzyko progresji do ciężkiego stanu. Nie są to spadki ogromne, ale na zmniejszenie ryzyka względnego zgonu o 15 proc. należy zwrócić uwagę⁴³. W przypadku osocza ozdrowieńców opublikowane zostały wyniki PLACID trial, w których po jego zastosowaniu nie stwierdzono zmniejszenia śmiertelności⁵. Podobnie niepomyślne wyniki uzyskano w badaniu Moniuszko-Malinowska i wsp.⁴¹. Być może jako dane przełomowe można traktować wyniki badań opublikowanych przez Tworek i wsp., w których stwierdzono, że leczenie osoczem ozdrowieńców ma korzystne działanie u chorych obciążonych chorobami współistniejącymi, szczególnie kardiologicznymi i nowotworowymi. Zaleceniem wynikającym z tego opracowania jest podawanie osocza ozdrowieńców możliwie najwcześniej i właśnie chorym z grupy wysokiego ryzyka⁴⁴.

Remdesivir, przez wielu traktowany jako ostatnia opcja terapeutyczna, według WHO SOLIDARITY trial nie poprawia wskaźników przeżywalności chorych, zatem też nie działa⁴. W badaniach prowadzonych przez zespół prof. Flisiaka remdesivir okazał się lekiem skuteczniejszym w leczeniu COVID-19 niż kaletra⁴⁵. Decyzją AOTMiT stosowanie remdesiwiru w Polsce jest dozwolone, ale ograniczone do wczesnego okresu choroby i wyłącznie u pacjentów wymagających tlenoterapii¹. Wreszcie w badaniach nad skutecznością przeciwciał monoklonalnych na razie również nie widać pozytywnego końca. Według obowiązujących wytycznych Surviving Sepsis Campaign, u chorych z COVID-19 leczonych w OIT remdesivir i tocilizumab nie powinny być stosowane, chociaż po potwierdzeniu badań RECOVERY stosunek wobec tocilizumabu zapewne się zmieni ^{10, 43}.

Podsumowując część dotyczącą farmakoterapii chorych na COVID-19, trzeba zakończyć smutną konkluzją, że zakażenie SARS-CoV-2 wciąż niezwykle trudno leczyć. Lekami o potwierdzonym działaniu objawowym, które powinny być stosowane w terapii COVID-19, są heparyny drobnocząsteczkowe lub kwas acetylosalicylowy (każdy chory hospitalizowany z powodu COVID-19), prawdopodobnie osocze ozdrowieńców oraz tocilizumab i deksamethazon^{6, 7, 43}.

W kwietniu 2020 roku przedstawiłem projekt leczniczego zastosowania zestawu leków blokujących receptory NMDA (amantadyna, ketamina, magnez) u chorych leczonych z powodu zakażenia SARS-CoV-2. Projekt powstał na podstawie dostępnego piśmiennictwa i jego teoretyczne podstawy wydają się mocne, ale nie zainteresował się nim żaden zespół badawczy. Podstawą dla zaproponowanego projektu badawczego są:
– wyniki 20-letnich obserwacji dotyczących osi mózg-płuca oraz interakcji układu glutaminergicznego ze strukturami tworzącymi barierę pęcherzykowo-włośniczkową w płucach,
– wyniki polskich badań nad niezbędnym wirusowi do replikacji enzymem proteaza SARS-CoV-2 Mpro i kluczowym znaczeniu glutaminy w hamowaniu tej replikacji^{8, 9},
– ponownie zwiększający się w badaniach doświadczalnych potencjał amantadyny jako leku przeciwwirusowego.

Zaplanowany protokół terapeutyczny opiera się na dwóch zasadach:
– stosowanie w leczeniu leków, o których wiemy, że blokują receptory dla aminokwasów pobudzających (kwas glutaminowy i asparaginowy),
– w przypadku prowadzenia terapii żywieniowej drogą pozajelitową unikanie stosowania preparatów żywieniowych suplementujących glutaminę oraz kwas glutaminowy i asparaginowy.

Pozostały podstawowy proces terapeutyczny, tzn. terapia oddechowa, przywrócenie i utrzymanie hemodynamicznej stabilizacji, płynoterapia, dążenie do przywrócenia stanu homeostazy ogólnoustrojowej powinny przebiegać ściśle według wytycznych Surviving Sepsis Campaign postępowania u krytycznie chorych dorosłych z COVID-19¹⁰. Ewentualne leczenie przeciwwirusowe powinno przebiegać według schematu obowiązującego w danym ośrodku.

Interakcja układu glutaminergicznego ze strukturami tworzącymi barierę pęcherzykowo-włośniczkową w płucach
SARS-CoV-2 nie jest wirusem, który ma powinowactwo wyłącznie do płuc, serca, śródbłonka naczyń krwionośnych, nefronów, czy komórek ściany jelita cienkiego. Jest coraz więcej danych, które podkreślają jego silne powinowactwo do układu nerwowego. Obszarem docelowym dla SARS-CoV-2 w ośrodkowym układzie nerwowym są pień mózgu (jądro pasma samotnego i jądro dwuznaczne) oraz wzgórze.

Szczególnym skutkiem neurotropizmu wirusa są następstwa zajęcia pnia mózgu. Według Li i wsp. aktywność neurotropowa wirusa SARS-Cov-2 po dotarciu do struktur pnia mózgu prowadzić może do niewydolności oddechowej pochodzenia centralnego¹¹. Jako drogę wirusa do struktur mózgowia wskazuje się pierwotne zajęcie komórek węchowych i postępowanie procesu infekcyjnego wzdłuż nerwów węchowych lub zajęcie neuronów obwodowych (mechano- i chemoreceptory) w obszarze płuc i również rozprzestrzenianie się infekcji dośrodkowo połączeniami synaptycznymi. Jest niezwykle prawdopodobne, że SARS-CoV-2 po inwazji w obszar mózgowia indukuje wzbudzenie łuku mózg–płuca ze skutkiem w postaci uruchomienia reakcji zapalnej i ostrego uszkodzenia płuc¹¹. W aktywacji łuku mózg–płuca mogą uczestniczyć między innymi aminokwasy pobudzeniowe (EAA – excitatory aminoacids). Uszkodzenie mózgowia w dowolnym mechanizmie prowadzi do uwolnienia z uszkodzonych tkanek min. cząstek HMGB1, które po dotarciu do płuc wchodzą w interakcję z receptorami RAGE i TLR-4, promując tym samym rozwój reakcji zapalnej i uszkodzenie płuc⁵². Wiadomo, że szczep HCoV-OC43, który odpowiadał za poprzednią epidemię ciężkiego ostrego zespołu oddechowego, może zakażać ludzkie komórki nerwowe i utrzymywać się w nich oraz wywoływać odpowiedź zapalną i reakcję neurodegeneracyjną, taką jak wytwarzanie mediatorów prozapalnych. Działanie to było indukowane ekscytotoksycznością glutaminową¹². Jest wielce prawdopodobne, że SARS-CoV-2 (COVID-19) jest wirusem działającym podobnie.

Wiedza o neurotoksyczności EAA (kwas glutaminowy i asparaginowy), działających przez pobudzenie receptorów NMDA, AMPA i (wspólnie z glicyną) metabotropowych jest powszechna¹³. Podstawową zasadą leczenia chorych z ciężką patologią ośrodkowego układu nerwowego (uraz, obrzęk, udar mózgowia) jest zapobieganie tej neurotoksyczności i walka z nią. Obecność receptorów dla EAA i aktywności glutaminergicznej nie ogranicza się do ośrodkowego układu nerwowego. Aktywność glutaminergiczną stwierdza się również w komórkach śródbłonka naczyniowego¹⁴, w zakończeniach nerwowych bariery jelitowej^{15, 16}, w limfocytach¹⁷ oraz w obrębie bariery naczyniowo-pęcherzykowej w płucach, na makrofagach pęcherzykowych i w drogach oddechowych^{14, 18, 19, 20, 21, 22}. Ostatnich kilkanaście lat pokazało, że glutaminian i asparaginian są mediatorami uszkodzenia również dla płuc. Wiele badań doświadczalnych (niestety tylko zwierzęta laboratoryjne) pozwoliło na stwierdzenie bezpośredniego związku pomiędzy stymulacją układu glutaminergicznego a uruchomieniem odpowiedzi zapalnej w płucach (uwolnienie mediatorów stanu zapalnego np. interleukina 6)²⁰, hamowaniem funkcji limfocytów T¹⁷, wywoływaniem zespołu ostrego uszkodzenia płuc (ALI) z niekardiogennym obrzękiem płuc włącznie (ARDS) ^{14, 18, 19}, uszkodzeniem płuc jako efektu stresu oksydacyjnego^{14, 18} czy nawet zmianą odczuwanego smaku²³. Z tymi wszystkimi sytuacjami mamy do czynienia w obrazie COVID-19. Czynnikiem spustowym w każdym z tych działań jest pobudzenie receptorów NMDA (dla kwasu glutaminowego) i AMPA (dla kwasu asparaginowego)^{14, 18, 19, 20}.

Pobudzenie receptorów układu glutaminergicznego glutaminianem prowadzi do uwolnienia cząsteczek HMGB1, które odpowiadają za wystąpienie reakcji prozapalnych w tkance płucnej, naczyniach płucnych i w wielu innych miejscach. HMGB1 jest cząsteczką podobną do cytokiny, która w wymienionych obszarach interferuje z RAGE (receptorem końcowych produktów zaawansowanej glikacji) i TLR-4 (receptorem toll-podobnym 4). RAGE jest receptorem prozapalnym powiązanym z patogenezą wielu chorób zapalnych i jest najsilniej wyrażany właśnie w tkance płucnej. RAGE jest ważnym mediatorem w alergicznym zapaleniu dróg oddechowych i astmie, zwłóknieniu płuc, raku płuc, przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc, ostrym uszkodzeniu płuc z ARDS, zapaleniu płuc, mukowiscydozie i dysplazji oskrzelowo-płucnej. Stymulacja receptorów NMDA na przykład na makrofagach płucnych i neutrofilach powoduje uwolnienie z nich różnych związków sygnałowych, min. HMGB1^{46, 47, 48, 49}. Już samo HMGB1 jest cząsteczką działają prozapalnie, tzn. aktywuje proces zapalny tam, gdzie cząsteczka w wyniku wzbudzenia receptora NMDA została uwolniona. Sama cząsteczka HMGB1 po uwolnieniu z makrofagów płucnych, czy innych wiąże się z receptorami RAGE, TLR4, które znajdują się np. na pneumocytach – komórkach tworzących ścianę pęcherzyków płucnych, ale również na śródbłonku naczyń płucnych^{47, 50}. Pobudzenie tych receptorów wybitnie uwalnia i nasila już wzbudzoną reakcję zapalną w tych komórkach. Uruchamiana jest burza cytokinowa, która w płucach prowadzi do zespołu ostrego uszkodzenia płuc i ciężkiej niewydolności oddechowej, a w naczyniach płucnych do zakrzepicy tych naczyń jako efektu endoteliopatii⁵¹. Amantadyna, magnez, u chorych OIT dodatkowo ketamina oraz powstrzymywanie się od podaży w żywieniu ciężko chorych aminokwasów pobudzających (kwas glutaminowy i kwas asparaginowy – te aminokwasy same łączą się z receptorami NMDA i je pobudzają) powinny zatem ciężkiej postaci COVID-19 zapobiec.

W badaniach doświadczalnych wyhamowanie aktywności glutaminergicznej i zablokowanie receptorów dla EAA zapobiegało wymienionym zmianom lub ograniczało ich gwałtowność^{22, 24, 25, 26, 27}. Lekami, o których wiemy, że blokują receptory NMDA u ludzi, są ketamina, amantadyna i preparaty magnezu. Zostało też dowiedzione, że do niepożądanego pobudzenia układu glutaminergicznego prowadzi nie tylko działanie EAA endogennych, ale również tych podanych z zewnątrz w formie np. preparatów żywieniowych²⁸.

Enzym proteaza SARS-CoV-2 Mpro i kluczowe znaczenie glutaminy w hamowaniu replikacji wirusów
Na podstawie badań zespołu prof. Marcina Drąga ustalono, że po infekcji wirusem SARS-CoV-2 w ludzkim ciele produkowane są dwie proteazy umożliwiające namnażanie się wirusa w ludzkim organizmie, dlatego zahamowanie ich aktywności może przyczynić się do zahamowania rozwoju wirusa w organizmie. Pierwszą jest proteaza SARS-CoV-2 Mpro powodująca procesowanie niedojrzałych białek, niezbędna wirusowi do replikacji. Enzym tnie białka, które są w wirusie, tym samym umożliwia mu przeżycie. Ustalono że enzym proteaza SARS-CoV-2 Mpro posiada tzw. specyficzność substratową, polegającą na zdolności do rozpoznawania glutaminy w pozycji P1 enzymu. Zahamowanie proteazy SARS-CoV-2 Mpro w pozycji P1 – zahamowanie aktywności enzymu – powinno spowodować, że wirus stanie się nieaktywny⁸. Można zatem stwierdzić, że kluczem blokującym działanie proteazy głównej SARS-CoV-2 Mpro mogą być leki hamujące pozycję P1 enzymu, czyli glutaminę. Co ważne, u ludzi nie ma takich enzymów, nie ma więc ryzyka wystąpienia niepożądanych efektów blokowania enzymu. W trakcie badań obecność aktywnego enzymu proteaza SARS-CoV-2 Mpro potwierdzono w komórkach nabłonkowych nosogardła osób chorujących na COVID-19⁹.

Nie znam leków, które blokowałyby bezpośrednio glutaminę. W przebiegu procesów biochemicznych glutamina powstaje z kwasu glutaminowego lub też do niego może być metabolizowana. Możemy więc próbować hamować układ glutaminergiczny pośrednio przez blokowanie receptorów dla kwasu glutaminowego. Leki, które właśnie w ten sposób działają, już znamy. Jak już wcześniej wspomniano, są pośród nich ketamina, amantadyna oraz preparaty magnezu. W przypadku każdego z nich potwierdzony został ich hamujący - przez blokowanie - wpływ na receptor NMDA. Efekt terapeutyczny możemy wzmocnić przez powstrzymanie się od stosowania w terapii pacjenta leków, które suplementują niepożądane aminokwasy wzbudzeniowe (EAA) i samą glutaminę (odpowiedni skład worków do żywienia pozajelitowego, jeżeli jest prowadzone).

Potencjał amantadyny jako leku przeciwwirusowego
Amantadyna pierwotnie była zastosowana jako lek przeciwwirusowy w leczeniu zakażeń grypą typu A. Taką też początkowo miała rejestrację przez FDA w USA. Jej działanie przeciwwirusowe miało polegać na blokowaniu replikacji wirusa. Niestety amantadyna szybko zatraciła skuteczność przeciwko typowi A grypy. Jak późniejsze badania wykazały, okazała się również zupełnie nieprzydatna w leczeniu zakażeń wirusem grypy typu B i paragrypy. Rok 2020 może być jednak przełomowy dla zmiany w postrzeganiu przydatności amantadyny jako leku przeciwwirusowego. W lutym 2020 r. w bioRxiv opublikowano wstępne wyniki pracy Intikhab Alam i wsp., w której wskazywano na potencjalne zastosowanie amantadyny w terapii COVID-19 jako leku blokującego swoisty kanał jonowy (wiroporyna) odgrywający rolę w indukowaniu i propagowaniu zjadliwości wirusa u badanych zwierząt doświadczalnych²⁹. Abreu i wsp. wskazali, że amantadyna, blokując wiroporyny, uniemożliwia przedostanie się protonów do wirionu (kompletna cząstka wirusowa) i tym samym blokuje aktywację replikacji i uwolnienia zawartości jądra wirusa do cytoplazmy komórki³⁰. Według autorów działanie to przynosi pozytywny efekt w leczeniu chorych na COVID-19³¹. Również w kwietniu 2020 r. w bioRxiv opublikowano wstępne wyniki pracy Smieszek, Przychodzen i Polymeropoulos, w której stwierdzono, że amantadyna ma potencjał terapeutyczny wobec zakażenia COVID-19, który ma polegać na zakłócaniu ekspresji genów lizosomalnych, co z kolei ma skutkować zablokowaniem lub znacznym zmniejszeniem inwazji wirusa do komórki i potencjalnie lepszym wynikiem leczenia. Sugerowany mechanizm polegać miałby na tym, że amantadyna w komórce przenika do zaatakowanego przez wirus lizosomu i działa jako środek zmieniający pH (hamowanie zakwaszenia lizosomów), co zapobiegać ma fuzji wirusa z komórką i uwalnianiu wirusowego RNA do komórki³². Te mechanizmy potencjalnego działania amantadyny są przez wirusologów podważane. W listopadzie 2020 roku Mandala i wsp. odkryli strukturę białka E, które pełni kluczową funkcję w zdolności replikacji wirusa SARS-CoV-2 i w odpowiedzi zapalnej. W badaniach tych udało się również potwierdzić, że jednym z leków posiadających zdolność hamowania aktywności białka E jest amantadyna³³.

W 2020 r. opublikowano też trzy publikacje wskazujące na terapeutyczny potencjał amantadyny w leczeniu chorych z przewlekłymi schorzeniami układu nerwowego, u których doszło do zakażenia wirusem SARS-CoV-2. Na podstawie wstępnych wyników obserwacji chorych z chorobą Parkinsona, stwardnieniem rozsianym i innymi niektórymi schorzeniami neurologicznymi Rejdak i Grieb z ośrodka lubelskiego stwierdzili, że przyjmowana przewlekle amantadyna chroni tych chorych przed ciężkim przebiegiem COVID-19³⁴. Podobne działanie amantadyny u chorych z chorobą Parkinsona przewidują Tipton i Wszołek³⁵. Z kolei według Abreu i wsp., zastosowanie amantadyny w chwili pojawienia pierwszych objawów zakażenia SARS-CoV-2 powinno złagodzić przebieg i skutki zachorowania³⁰.

Leki, które wymieniam w tekście: ketamina, amantadyna, preparaty magnezu, unikanie glutaminy i aminokwasów pobudzających w podawanych dożylnie mieszaninach żywieniowych, od wielu lat z powodzeniem stosujemy w leczeniu chorych z ciężkim urazem mózgowia. Sam schemat proponowanego protokołu i leki stanowiące elementy tego protokołu nie są więc jakimś diabelskim wymysłem.

Ketamina wiąże się niekonkurencyjnie z receptorami N-metylo-D-asparaginianem (NMDA), blokując je. Stosowana dożylnie w dawkach (od 0,2 do 0,75 mg/kg) nie zwiększa efektu psychomimetycznego, takiego jak dysocjacja lub głęboka sedacja. W połączeniu z midazolamem zapewnia zadowalającą sedację, amnezję i analgezję bez znaczącej depresji sercowo-naczyniowej. Ketamina może również wywierać działanie przeciwzapalne. Po podaniu ketaminy znacząco obniża się poziom markerów zapalnych takich jak białko CRP i IL-6^{36, 37}. Jest zatem możliwe, że zastosowanie u chorych COVID-19 w analgosedacji ketaminy osłabi efekt zapalny i ograniczy burzę cytokinową³⁸. Dodatkowo ketamina posiada zdolność do hamowania uwalniania cząstek HMGB1 z aktywnych makrofagów oraz wpływa na zmniejszenie ryzyka wystąpienia wywołanego procesem septycznym ostrego uszkodzenia płuc (ALI) przez hamowanie układu HMGB1 – RAGE. Wreszcie ketamina zmniejsza migrację neutrofili i monocytów do zapalnie zmienionych płuc⁴⁷. W przyjętym protokole ketamina nie powinna być stosowana jako ketofol, czyli w połączeniu z propofolem. Propofol według niektórych autorów działa pobudzająco na receptory NMDA, zresztą właśnie w celu zniwelowania tego działania powstał ketofol. Preferowaną formą podawania ketaminy u chorego COVID-19 jest jej samodzielny wlew w wyliczonej dawce dobowej 0,6 mg/kg/godzinę (10ug/kg/min) (maksymalna dawka dobowa 1000 mg)³⁹. W ciągu pierwszych 7 dni leczenia na oddziale intensywnej terapii, model analgosedacji oparty jest o wlew fentanylu, ketaminy i midazolamu. Midazolam wybieramy pomimo ryzyka delirium.

Amantadyna okazuje się ciekawym lekiem. Jednym z jej mechanizmów działania jest blokowanie receptorów glutaminianowych podtypu N-metylo-D-asparaginianu (NMDA)^{28, 40}. Według druku ChPL jest antagonistą receptorów NMDA o małym powinowactwie. Ponadto może także wywierać pewne działanie przeciwcholinergiczne, tzn. hamuje uwalnianie acetylocholiny za pośrednictwem receptorów NMDA. Amantadyna blokuje receptory NMDA tylko wtedy, gdy są one nadmiernie stymulowane kwasem glutaminowym.

Dożylna forma amantadyny powinna być stosowana w dawce podobnej do tej charakterystycznej dla działań neuroprotekcyjnych. Konieczne jest zmniejszenie dawki w przypadku pogorszenia funkcji nerek, a wskaźnikiem jest tutaj wartość klirensu nerkowego. Gdy w przebiegu procesu chorobowego jest konieczne uruchomieniu technik nerkozastępczych, powinno się powrócić do należnej dawki leku.

Roztwór siarczanu magnesu (MgSO4) lub tabletki zawierające jony magnezu mają w protokole dwojakie znaczenie. Jego umiejętność blokowania receptora NMDA w OUN znana jest od połowy lat 90. ubiegłego wieku^{27, 28}. Dodatkowo siarczan magnezu zapobiega i leczy zaburzenia rytmu serca z torsade de pointes włącznie. Według Lee i wsp. preparaty magnezu, poprzez wpływ hamujący na receptory NMDA oraz blokowanie kanałów wapniowych, ogranicza wywołaną różnymi czynnikami odpowiedź zapalną płuc (zmniejszenie stężenia między innymi IL-6), stres oksydatywny i zapobiega ostremu uszkodzeniu płuc, przy czym siła tych działań zależy od dawki leku^{25, 26}. Celem suplementacji magnezu jest uzyskanie i utrzymanie w surowicy krwi poziomu jonów Mg2+ w zakresie 1,10-1,25 mmol/L.

Opierając się na danych przedstawionych w cytowanym piśmiennictwie można założyć, że uzupełnienie dotychczas prowadzonego leczenia podstawowego o leki według proponowanego protokołu u chorych, których stan wymaga przyjęcia do leczenia w szpitalu (w warunkach oddziału chorób zakaźnych i/lub oddziału intensywnej terapii), pozwoli na zmniejszenie dynamiki rozwoju choroby oraz ograniczenie rozmiaru zniszczeń w płucach spowodowanych zakażeniem COVID-19. Proponowany protokół terapeutyczny na pewno nie pomoże chorym, którym wirus już zniszczył płuca. Żaden z wymienionych leków nie leczy zespołu niewydolności oddechowej typu dorosłych (ARDS). Ze względu na niewystarczającą liczbę miejsc intensywnej terapii coraz częściej zdarza się, że to chorzy oczekują na zwolnienie się miejsca w OIT. Wzrasta tym samym ryzyko rozpoznania nieodwracalnych zmian w płucach u chorych dopiero przyjmowanych do leczenia w OIT. Stosowanie jakiegokolwiek leczenia w takiej sytuacji poprawy nie przyniesie.

Leczenie prowadzone według proponowanego protokołu, przy zachowaniu zasad wykluczeń, jest pozbawione ryzyka ciężkich działań ubocznych. Nie jest leczeniem zamiast czegoś i nie zastępuje obowiązującego w danym ośrodku leczenia przeciwwirusowego. Koszt terapii będzie wielokrotnie niższy niż ten w przypadku ewentualnego zastosowania remdesiviru. Proponowany schemat leczenia polega na stosowaniu w leczeniu chorych leków, które są powszechnie stosowane na różnych etapach intensywnej terapii każdej ciężkiej patologii mózgowia (w miejscu, w którym pracuję). Nie jest to zatem eksperyment medyczny w ścisłym tego słowa znaczeniu. Przed przeprowadzeniem badań klinicznych konieczne jednak będzie uzyskanie zgody właściwej komisji bioetycznej.

Przez długi czas nie było zainteresowania w prowadzeniu badań nad zastosowaniem amantadyny, ketaminy i magnezu w leczeniu ostrej fazy COVID-19. Wymienione leki to stare farmaceutyki, do tego tanie i bez ochrony patentowej. Żadna firma farmaceutyczna nie zainwestuje w badania, bo przy niskiej cenie leku i braku pewności pozytywnego wyniku nie zwrócą się ogromne koszty badania konieczne np. do jego ubezpieczenia, czy zaślepiania próbek. Nawet gdyby okazało się, że wymienione leki są skuteczne w leczeniu COVID-19, brak ochrony patentowej nie pozwoliłby firmie na odrobienie strat. Tym bardziej trzeba docenić decyzję Agencji Badań Medycznych o finansowaniu dwóch badań klinicznych nad działaniem amantadyny w leczeniu chorych na COVID-19, które aktualnie w Polsce są prowadzone.

Badanie pierwsze pod tytułem „Zastosowanie amantadyny w zapobieganiu progresji i w leczeniu objawów COVID-19 u pacjentów zarażonych wirusem SARS-CoV-2” jest realizowane pod kierunkiem prof. Konrada Rejdaka i dotyczy chorych leczonych w warunkach ambulatoryjnych (chorzy MEWS 1). Ze względu na limit włączenia tylko 200 chorych, z czego 100 osób to grupa placebo, oraz na stosowanie leku w niskiej dawce, jest mało prawdopodobne, żeby możliwe było uzyskanie odpowiedzi na podstawowe pytanie, czy lek jest skuteczny w ostrej fazie choroby. Jeżeli dzięki temu badaniu jakieś odpowiedzi padną, to wyłącznie na pytania dotyczące wpływu zastosowania amantadyny na wystąpienie odległych powikłań neurologicznych i neuropsychiatrycznych po przebytym zakażeniu COVID-19.

Badanie drugie, również wieloośrodkowe, pod tytułem „Skuteczność leczenia amantadyną chorych na COVID-19” prowadzone jest pod kierunkiem prof. Adama Barczyka i dotyczy chorych z powodu COVID-19 hospitalizowanych na oddziałach leczenia chorób płuc (chorzy MEWS 2 i MEWS 3). Badanie prowadzone jest w 20 ośrodkach medycznych i ma objąć 500 chorych na COVID-19, z których amantadynę otrzyma połowa badanych. Ze względu na większą liczebność osób badanych pojawia się szansa na udzielenie odpowiedzi na pytanie, czy lek jest skuteczny w ostrej fazie choroby. Trzeba zauważyć, że to wciąż mała liczebność badanych, szczególnie jeśli porównamy ją z liczebnościami badań prowadzonych w kolejnych projektach grupy RECOVERY (od kilku do kilkunastu tysięcy). Należy też podkreślić, że w obu projektach stosowany jest tylko jeden lek spośród dwóch, trzech mających zdolność blokowania receptorów układu glutaminergicznego.
I wreszcie na koniec – ani w badaniu prowadzonym pod kierunkiem prof. Konrada Rejdaka, ani w kierowanym przez prof. Adama Barczyka nie wskazano potencjalnego mechanizmu, który uzasadniałby skuteczność amantadyny w leczeniu chorych na COVID-19.

Poniżej przedstawiam schematy projektu.

Część pierwsza: Leki blokujące receptor NMDA (amantadyna, ketamina, siarczan magnezu) w leczeniu chorych, u których rozpoznaje się stan ostrego uszkodzenia płuc w przebiegu zakażenia SARS-CoV-2 (według klasyfikacji MEWS trzeci i czwarty stopień ciężkości choroby). Badano 500 chorych, z czego 250 - placebo i 250 - NMDA

Wstępne warunki kwalifikacji do leczenia (początkowo):
• chorzy nowo przyjęci do OIT, którzy ukończyli 18. rok życia,
• potwierdzony w badaniu wynik COVID-19 oraz w tomografii komputerowej klatki piersiowej obraz typowy dla ognisk zmian śródmiąższowych (ewentualnie monitoring USG płuc),
• wskaźnik utlenowania (paO2/FiO2) < 200,
• w analizie EKG prawidłowy odstęp QT oraz częstość pracy serca powyżej 55 uderzeń/minutę,
• wykluczony stan hipopotasemii (K+<3,5 mmol/L) i/lub hipomagnezemii (Mg2+<0,7mmol/L),
• leczenie przeciwwirusowe według dokumentu „Polskie zalecenia diagnostyczno-terapeutyczne oraz organizacyjne w zakresie opieki nad osobami zakażonymi lub narażonymi na zakażenie SARS-CoV-2” wydane przez Agencję Oceny Technologii Medycznych i Taryfikacji (leki dopuszczone do leczenia w Polsce lub inne po uzyskaniu zgody właściwej komisji bioetycznej) – jeśli taka jest decyzja prowadzących leczenie⁵.

Wstępne warunki dyskwalifikacji do leczenia:
• w analizie EKG wydłużony odstęp QT i/lub blok A-V II/III stopnia,
• czynność serca ≤ 55 uderzeń/minutę,
• komorowe liczne zaburzenia rytmu serca i/lub dodatni wywiad w kierunku zaburzeń rytmu serca typu torsade de pointes,
• równoległe stosowanie w leczeniu jednocześnie azytromycyny i innego leku wydłużającego odstęp QT,
• objawy ciężkiej niewydolności mięśnia sercowego (stopień IV według NYHA),
• współwystępujące ostre stany psychotyczne, psychiatryczne, drgawki,
• równoległe stosowanie w leczeniu żywieniowych drogą dożylną preparatów zawierających w swoim składzie glutaminę oraz aminokwasy pobudzające (kwas glutaminowy i kwas asparaginowy).

Schemat dawkowania leków (od dnia przyjęcia chorego do OIT):
• ketamina samodzielnie w dawce 0,6 mg/kg/godzinę (10ug/kg/min) – wlew ciągły 24-godziny (maksymalna dawka dobowa 1000 mg) lub jako dodatek do fentanylu 2,5 mg Fnt w 50 ml przy przepływie fentanylu 4-5 ml/godzinę ketamina jako połowa wyliczonej dawki dobowej (w tym przypadku prędkość wlewu tej mieszaniny ustalamy, kierując się dawką ketaminy)
• amantadyna:
– doba pierwsza i druga: zazwyczaj 3 x 200 mg (3 x 500 ml) i.v. we wlewie trwającym 3 godziny. Dawka w przeliczeniu na wagę należną 7-8 mg/kg/dobę, ale nie więcej niż 800 mg/dobę,
– doba trzecia i kolejne: 4 x 100 mg (4 x 250 ml) i.v. we wlewie trwającym 3 godziny. Leczenie przez minimum siedem dni. Dawka w przeliczeniu na wagę należną 5 mg/kg/dobę,
– modyfikacja dawki w zależności od funkcji nerek,
– jeżeli na wcześniejszym etapie leczenia amantadyna jest stosowana w wersji tabletkowej w dawce od 300 do 400 mg, leczenie drogą dożylną rozpoczynamy od dawki należnej 5 mg/kg/dobę (przeciętnie 4 x 100 mg),
• suplementacja magnezu (20 proc. siarczan magnezu) w celu uzyskania i utrzymania w surowicy krwi poziomu 1,10-1,25 mmol/L – dawka w dobie pierwszej to w zależności od wyjściowego poziomu jonów magnezu od 2 do 8 g 20 proc. MgSO4 podanego do worka żywieniowego lub worka z krystaloidami zbilansowanymi. Przy decyzji o restrykcyjnej płynoterapii siarczan magnezu może być dodawany do butelek z amantadyną.

W przypadku decyzji o leczeniu żywieniowym drogą dożylną:
– worki żywieniowe gotowe pozbawione aminokwasów pobudzających EAA (kwas glutaminowy i kwas asparginowy) oraz ze wskaźnikiem kaloryczno-energetycznym ≤ 110 (wyłącznie o różnym składzie worki żywieniowe SMOF Kabiven f. Fresenius Kabi). Uwaga: Multimel f. Baxter również jest pozbawiony EAA, ale wskaźnik kaloryczno-energetyczny PRZEKRACZA 150, co generuje ryzyko powikłań metabolicznych,
– worki żywieniowe „robione” z wykorzystaniem butelek z roztworem aminokwasów pozbawionych glutaminy i EAA do przygotowania mieszaniny (Aminosteril N-HEPA 8 proc., Nephrotect 10 proc. f. Fresenius Kabi). Uwaga: Aminoplasmal N-HEPA 10 proc. f. B.Braun Melsungen w swoim składzie zawiera aminokwasy pobudzające,
– w każdym przypadku (z wyjątkiem chorych poparzonych i z trudno gojącymi się ranami) unikamy włączenia do leczenia żywieniowego glutaminy.

Oceniane elementy:
• początkowa ocena według skali APACHE II, SAPS II i SOFA,
• badania laboratoryjne: morfologia ze wzorem odsetkowym krwinek białych oraz liczbą płytek krwi, CRP, prokalcytonina, gazometria krwi tętniczej z oceną wskaźników równowagi kwasowo – zasadowej, wyliczony wskaźnik oksygenacji, glukoza, jonogram (Na+ i K+), Mg2+, fosforany, ferrytyna, IL-6, kreatynina, ALT, AST, amylaza, albumina, bilirubina, kreatynina, LDH, mleczany, INR, D-dimer, troponiny sercowe, BNP, NT-proBNP, badanie w kierunku HIV,
• dynamika zmian morfologicznych w płucach (TK klatki piersiowej wyjściowe i po leczeniu) ewentualnie monitorowanie obrazem USG z archiwizacją,
• liczba dni „na respiratorze”, czas hospitalizacji, wskaźnik oksygenacji, parametry zapalne i tak dalej,
• śmiertelność w ciągu 28 dni od randomizacji, wynik leczenia, samodzielność oddechowa, konieczność i wielkość stosowanej tlenoterapii, follow-up po sześciu miesiącach ze spirometrią w przypadku dożycia.

Ze względu na późną kwalifikację chorych do leczenia w OIT w Polsce spodziewany wynik leczenia w obydwu grupach jest poważny. Wymóg początkowej tlenoterapii z respiratora 100 proc. (FiO2 = 1,0) jest równoznaczny z istotnym, nieodwracalnym uszkodzeniem (zniszczeniem) płuc. Z tego powodu zasadne jest również przeprowadzenie projektu na wcześniejszym etapie rozwoju zakażenia wirusem SARS-CoV-2.

Część druga: Leki blokujące receptor NMDA (amantadyna, magnez) w leczeniu chorych, którzy w przebiegu zakażenia SARS-CoV-2 nie wymagają rozpoczęcia tlenoterapii (według klasyfikacji MEWS 1 stopień ciężkości choroby), oraz u tych, którzy wymagają rozpoczęcia tlenoterapii (według klasyfikacji MEWS 2 i 3 stopień ciężkości choroby). Badanych 3000 chorych, z czego 1500 chorych placebo i 1500 chorych NMDA (po 500 osób MEWS 1, MEWS 2, MEWS 3 placebo i NMDA). MEWS 1 leczony w POZ; MEWS 2 i MEWS 3 leczony w szpitalu

Wstępne warunki kwalifikacji do badania (początkowo):
• chorzy z nowo rozpoznanymi zakażeniami COVID-19, którzy ukończyli 18 rok życia,
• potwierdzony w badaniu wynik COVID-19. Dla chorych hospitalizowanych monitoring płuc badaniem TK klatki piersiowej, ewentualnie obrazowaniem USG płuc,
• stopień pierwszy, drugi i trzeci według klasyfikacji MEWS (skala wczesnego ostrzegania),
– stopień 1 − bezobjawowy lub skąpoobjawowy. Objawy: Brak objawów lub łagodne dolegliwości ze strony górnych dróg oddechowych (gorączka, kaszel bez duszności), którym mogą czasem towarzyszyć bóle głowy, mięśni, nudności, wymioty, biegunka. Saturacja Hb w pomiarze przezskórnym (SpO2) >94 proc.; stabilny stan kliniczny,
– stopień 2 – objawowy bez cech niewydolności oddychania, 38 stopni Celsjusza, kaszel i duszność. Kliniczne i radiologiczne cechy zajęcia płuc. Ze względu na ryzyko pogorszenia stanu klinicznego pacjent wymaga monitorowania i działań przyspieszających eliminację zakażenia SARS-CoV-2. Brak klinicznych lub laboratoryjnych cech niewydolności oddechowej (SpO2 >90-92 proc.; Wskaźnik utlenowania (paO2/FiO2) 200-250),
– stopień 3 – ciężkie zapalenie płuc z niewydolnością oddychania/pre-ARDS Objawy: Kliniczne i laboratoryjne objawy pogorszenia wydolności oddechowej i wymiany gazowej (duszność, zwiększona częstość oddechów, obniżenie SpO2 < 90-92 proc.). Pacjent demonstruje ostre objawy zajęcia układu oddechowego wymagające ścisłego monitorowania zwłaszcza między piątym a siódmym dniem od wystąpienia pierwszych objawów w celu ewentualnego zapewnienia intensywnej opieki medycznej. Bez objawów ARDS, wstrząsu septycznego, niewydolności wielonarządowej oraz zaburzeń świadomości. Wskaźnik utlenowania (paO2/FiO2) < 200,
• w analizie EKG prawidłowy odstęp QT oraz częstość pracy serca powyżej 55 uderzeń/minutę,
• wykluczony stan hipopotasemii (K+<3,5 mmol/L) i/lub hipomagnezemii (Mg2+<0,7mmol/L)
• leczenie przeciwwirusowe według dokumentu „Polskie zalecenia diagnostyczno-terapeutyczne oraz organizacyjne w zakresie opieki nad osobami zakażonymi lub narażonymi na zakażenie SARS-CoV-2” wydane przez Agencję Oceny Technologii Medycznych i Taryfikacji (leki dopuszczone do leczenia w Polsce lub inne po uzyskaniu zgody właściwej komisji bioetycznej) – jeśli taka jest decyzja prowadzących leczenie.

Wstępne warunki dyskwalifikacji do leczenia:
• w analizie EKG wydłużony odstęp QT i/lub blok A-V II/III stopnia,
• czynność serca ≤ 55 uderzeń/minutę,
• komorowe liczne zaburzenia rytmu serca i/lub dodatni wywiad w kierunku zaburzeń rytmu serca typu torsade de pointes,
• równoległe stosowanie w leczeniu jednocześnie azytromycyny i innego leku wydłużającego odstęp QT,
• objawy ciężkiej niewydolności mięśnia sercowego (stopień IV według NYHA),
• objawy ciężkiej niewydolności nerek,
• współwystępujące ostre stany psychotyczne, psychiatryczne, drgawki,
• równoległe stosowanie w leczeniu żywieniowych drogą dożylną preparatów zawierających w swoim składzie glutaminę oraz aminokwasy pobudzające (kwas glutaminowy i kwas asparaginowy).

Schemat dawkowania leków (od dnia przyjęcia chorego do szpitala):
• amantadyna – tabletki a 100 mg,
– doba pierwsza: jedna tabletka 100 mg bezpośrednio po randomizacji – godzina zero,
– doba pierwsza: od godziny 0 + 2 godziny co 6 godzin 1 tabletka 100 mg (4x1 tabletka),
– doba druga: co 8 godzin jedna tabletka 100 mg (3x1tabletka) – po podanych łącznie 5 tabletkach następna za 8 godzin,
– doba trzecia i przez dziesięć kolejnych dni: 1 tabletka 100 mg co 12 godzin (2x1 tabletka),
(uwaga: schemat doustnego dawkowania amantadyny według lek. med. Włodzimierza Bodnara)
• magnez (tabletki zawierające 100 mg jonów magnezu)
– przy wyjściowym poziomie jonów Mg2+ w surowicy krwi poniżej 1,05 mmol/L suplementacja dożylna 20 proc. siarczanem magnezu 2-4 gramów (10-20 ml) dożylnie we wlewie w 100 ml 0,9 proc. NaCl (chorzy MEWS 2 i MEWS 3),
– doba pierwsza: jedna tabletka 100 mg co 12 godzin (2x1 tabletka),
– doba druga i przez jedenaście kolejnych dni: jedna tabletka 100 mg dziennie (1x1 tabletka),

Oceniane elementy:
• początkowa ocena według skali APACHE II, SAPS II i SOFA,
• badania laboratoryjne: morfologia ze wzorem odsetkowym krwinek białych oraz liczbą płytek krwi, CRP, prokalcytonina, gazometria krwi tętniczej z oceną wskaźników równowagi kwasowo – zasadowej, wyliczony wskaźnik oksygenacji, glukoza, jonogram (Na+ i K+), Mg2+, fosforany, ferrytyna, IL-6, kreatynina, ALT, AST, amylaza, albumina, bilirubina, kreatynina, LDH, mleczany, INR, D-dimer, troponiny sercowe, BNP, NT-proBNP, badanie w kierunku HIV,
• dynamika zmian morfologicznych w płucach (TK klatki piersiowej wyjściowe i po leczeniu) ewentualnie monitorowanie obrazem USG z archiwizacją,
• przebieg leczenia, dni hospitalizacji, dni w OIT, dni na respiratorze, śmiertelność w ciągu 28 dni od randomizacji, wskaźnik oksygenacji, parametry zapalne i tak dalej,
• u osób po leczeniu follow up po 6 miesiącach ze spirometrią. Ocena samodzielności oddechowej, konieczność i wielkość stosowanej tlenoterapii, ocena jakości życia według klasyfikacji SF36 – wersja polska.

W przypadku decyzji o leczeniu żywieniowym drogą dożylną:
– worki żywieniowe gotowe pozbawione aminokwasów pobudzających EAA (kwas glutaminowy i kwas asparginowy) oraz ze wskaźnikiem kaloryczno-energetycznym ≤ 110 (wyłącznie o różnym składzie worki żywieniowe SMOF Kabiven f. Fresenius Kabi). Uwaga: Multimel f. Baxter również jest pozbawiony EAA, ale wskaźnik kaloryczno-energetyczny PRZEKRACZA 150, co generuje ryzyko powikłań metabolicznych,
– worki żywieniowe „robione” z wykorzystaniem butelek z roztworem aminokwasów pozbawionych glutaminy i EAA do przygotowania mieszaniny (Aminosteril N-HEPA 8 proc., Nephrotect 10 proc. f. Fresenius Kabi). Uwaga: Aminoplasmal N-HEPA 10 proc. f. B.Braun Melsungen w swoim składzie ZAWIERA aminokwasy pobudzające,
– W każdym przypadku (z wyjątkiem chorych oparzonych i z trudno gojącymi się ranami) unikamy włączenia do leczenia żywieniowego glutaminy.

Maksymalne stężenie w osoczu krwi dla amantadyny osiągane jest w ciągu 2-8 godzin (tmax) po podaniu pojedynczej dawki. Łatwo rozpuszczalny chlorowodorek amantadyny powoduje większe maksymalne stężenia amantadyny niż gorzej rozpuszczalny siarczan amantadyny, który maksymalne stężenie w osoczu krwi (Cmax) osiąga później niż chlorowodorek. Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 250 mg chlorowodorku amantadyny osiągane jest stężenie maksymalne (Cmax) 0,5 µg/ml. Po podaniu 100 mg siarczanu amantadyny Cmax wynosi 0,15 µg/ml. Całkowita ilość wchłanianej substancji czynnej (AUC) jest taka sama dla obydwu soli amantadyny. Pomimo farmakokinetycznych różnic pomiędzy siarczanem a chlorowodorkiem leku działanie obu leków powinno być jednakowo skuteczne.


Koszt leków na jedną kurację to:
– amantadyna, 30 tabletek – 20-30 zł,
– preparat magnezu, 15 tabletek – 10 zł.
Łącznie maksymalnie 40 zł (dla siarczanu amantadyny) i 30 zł (dla chlorowodorku amantadyny).
Koszt leczenia 500 chorych to 20 000 zł. Dochodzą do tego koszty placebo. Wszystkie pozostałe koszty – badania obrazowe, laboratoryjne – są obowiązkowymi kosztami hospitalizacji. Doliczyć trzeba także koszt badań w trakcie follow up po sześciu miesiącach.

W związku z tytułem pracy, badanymi lekami i innymi produktami leczniczymi wymienianymi w pracy, nie zgłaszam żadnego konfliktu interesu.

Piśmiennictwo:
1. Polskie zalecenia diagnostyczno-terapeutyczne oraz organizacyjne w zakresie opieki nad osobami zakażonymi lub narażonymi na zakażenie SARS-CoV-2 https://www.aotm.gov.pl/media/2021/02/Farmakoterapia-COVID-19-Aktualizacja-wersja-2.1-5-luty-2021-r..pdf
2. The RECOVERY Collaborative Group: Effect of Hydroxychloroquine in Hospitalized Patients with Covid-19. N. Engl. J. Med. DOI: 10.1056/NEJMoa2022926
3. RECOVERY Collaborative Group: Lopinavir–ritonavir in patients admitted to hospital with COVID-19 (RECOVERY): a randomised, controlled, open-label, platform trial. Lancet 2020; 396: 1345-1352 DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)32013-4
4. Pan H., Peto R., Karim Q.A., Alejandria M., HenaoRestrepo A.M., García C.H., Kieny M-P., Malekzadeh R., Murthy S., Preziosi M-P., Reddy S., Periago M.R., Sathiyamoorthy V., Røttingen J-A., Swaminathan S.: Repurposed antiviral drugs for COVID-19 - interi, WHO SOLIDARITY trial results. medRxiv preprint doi: https://doi.org/10.1101/2020.10.15.20209817
5. Agarwal A, Mukherjee A., Kumar G., Chatterjee P., Bhatnagar T., Malhotra P.: Convalescent plasma in the management of moderate covid-19 in adults in India: open label phase II multicentre randomised controlled trial (PLACID Trial). BMJ 2020;371:m3939 | doi: 10.1136/bmj.m3939
6. The RECOVERY Collaborative Group: Dexamethasone in Hospitalized Patients with Covid-19 — Preliminary Report. N. Engl. J. Med. DOI: 10.1056/NEJMoa2021436
7. The WHO Rapid Evidence Appraisal for COVID-19 Therapies (REACT) Working Group: Association Between Administration of Systemic Corticosteroids and Mortality Among Critically Ill Patients With COVID-19A Meta-analysis. JAMA. 2020;324(13):1330-1341. doi:10.1001/jama.2020.17023
8. Rut W., Groborz K., Zhang L., Sun X, Zmudzinski M., Hilgenfeld R., Drag M.: Substrate specificity profiling of SARS-CoV-2 Mpro protease provides basis for anti-COVID-19 drug design. bioRxiv preprint doi: https://doi.org/10.1101/2020.03.07.981928.
9. Rut, W., Groborz, K., Zhang, L., Sun X., Zmudzinski M., Pawlik B., Wang X., Jochmans D., Neyts J., Młynarski W., Hilgenfeld R., Drag M.: SARS-CoV-2 Mpro inhibitors and activity-based probes for patient-sample imaging. Nat. Chem. Biol. (2020). https://doi.org/10.1038/s41589-020-00689-z
10. https://www.sccm.org/SurvivingSepsisCampaign/Guidelines/COVID-19
11. Li Y.C., Bai W.Z., Hashikawa T.: The neuroinvasive potential of SARS-CoV2 may play a role in the respiratory failure of COVID-19 patients. J. Med. Virol. 2020 Feb 27;
doi: 10.1002/jmv.25728
12. Brison E., Jacomy H., Desforges M., Talbot P.J.: Glutamate excitotoxicity is involved in the induction of paralysis in mice after infection by a human coronavirus with a single point mutation in its spike protein. .J Virol. 2011; 85(23):12464-12473. doi: 10.1128/JVI.05576-11
13. Hawkins R.A., O'Kane R.L., Simpson I.A., Viña J.R.: Structure of the blood-brain barrier and its role in the transport of amino acids. J Nutr. 2006; 136(1 Suppl): 218S-226S. doi: 10.1093/jn/136.1.218S.
14. Dickman K.G., Youssef J.G., Mathew S.M., Said S.I.: Ionotropic glutamate receptors in lungs and Airways. Molecular basis for glutamate toxicity. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. Vol. 30, pp. 139–144, 2004 DOI: 10.1165/rcmb.2003-0177OC
15. Filpa V., Moro E., Protasoni M., Crema F., Frigo G., Giaroni C. Role of glutamatergic neurotransmission in the enteric nervous system and brain-gut axis in health and disease. Neuropharmacology. 2016;111:14–33. doi: 10.1016/j.neuropharm.2016.08.024.
16. Baj A., Moro E., Bistoletti M., Orlandi V., Crema F., Giaroni C.: Glutamatergic Signaling Along The Microbiota-Gut-Brain Axis. Int J Mol Sci. 2019; 20(6): 1482. doi: 10.3390/ijms20061482
17. Lombardii G., Dzianzani Ch., Miglio G., Canonico P.L., Fantozzi R.: Charakterization of ionotropic glutamate receptors in human lymphocytes. Br. J. Pharmacol. (2001); 133: 936–944; doi:10.1038/sj.bjp.0704134
18. Said S.I. (2005) Glutamate Toxicity in Lung and Airway Disease. In: Gill S., Pulido O. (eds) Glutamate Receptors in Peripheral Tissue: Excitatory Transmission Outside the CNS. Springer, Boston, MA https://doi.org/10.1007/0-306-48644-X 11
19. Said S.I. (2005) Glutamate Receptor Activation in the Pathogenesis of Acute Lung Injury. In: Bhattacharya J. (eds) Cell Signaling in Vascular Inflammation. Humana Press https://doi.org/10.1007/978-1-59259-909-7_6
20. Strapkova A., Antosova M.: Glutamate receptors and the airways hyperreactivity. Gen Physiol Biophys. 2012; 31(1): 93-100. doi: 10.4149/gpb_2012_012.
21. Shang LH, Luo ZQ, Deng XD, Wang MJ, Huang FR, Feng DD, Yue S.J: Expression of N-methyl-D-aspartate receptor and its effect on nitric oxide production of rat alveolar macrophages. Nitric Oxide. 2010; 23(4): 327–331 https://doi.org/10.1016/j.niox.2010.09.004
22. Zhe Z., Hongyuan B., Wenjuan Q., Peng W., Xiaowei L., Yan G.: Blockade of glutamate receptor ameliorates lipopolysaccharide-induced sepsis through regulation of neuropeptides. Biosci Rep. 2018 Jun 29; 38(3): BSR20171629 doi: 10.1042/BSR20171629
23. Bigiani A.: (2005) Glutamate Receptors in Taste Receptor Cells. In: Gill S., Pulido O. (eds) Glutamate Receptors in Peripheral Tissue: Excitatory Transmission Outside the CNS. Springer, Boston, MA doi: 10.1007/0-306-48644-X_7
24. Li Y., Liu Y., Peng X., Liu W., Zhao F., Feng D., Han J., Huang Y., Luo S., Li L., Yue SJ., Cheng Q., Huang X., Luo Z.: NMDA Receptor Antagonist Attenuates Bleomycin-Induced Acute Lung Injury. PLoS One 2015 May 5;10(5):e0125873. doi:10.1371/journal.pone.0125873
25. da Cunha A.A. I, Nunes F.B., Lunardelli A., Pauli V., Amaral R.H., de Oliveira L.M., Saciura V.C., da Silva G.L., Pires M.G., Donadio M.V., Melo D.A., Dal-Pizzol F., Moreira J.C., Behr G.A., Reichel C.L., Rosa J.L., de Oliveira J.R.: Treatment with N-methyl-D-aspartate receptor antagonist (MK-801) protects against oxidative stress in lipopolysaccharide-induced acute lung injury in the rat. Int. Immunopharmacol. 2011: 11(6), 706–711 doi:10.1016/j.intimp.2011.01.016
26. Lee CY, Jan WC, Tsai PS, Huang CJ.: Magnesium sulfate mitigates acute lung injury in endotoxemia rats. J Trauma. 2011;70(5):1177-1185; doi:10.1097/TA.0b013e31820ca695.
27. Li W., Wu X., Yu J., Ma C., Zhuang P., Zeng J., Zhang J., Deng G., Wang Y.: Magnesium sulfate attenuates lipopolysaccharides-induced acute lung injury in mice. Chin. J. Physiol. 2019; 62(5): 203-209. doi: 10.4103/CJP.CJP_48_19
28. Danysz W., Parsons C.G., Bresink I, Quack G.: Glutamate in CNS disorders – A revcioved target fo drug development. Drug News & Perspectives 1995; 8(5): 261-277
29. alam I., Kamau A., Kulmanov M., Arold S.T., Pain A., Gojobori T., Duarte C.M.: Functional pangenome analysis suggests inhibition of the protein E as a readily available therapy for COVID-2019. bioRxiv preprint doi: https://doi.org/10.1101/2020.02.17.952895
30. Abreu G.E., Hernandez-Aguilar M.E., Herrera-Covarrubias S.H., Rojas-Duran F.: Amantadine as a drug to mitigate the effects of COVID-19. Medical Hypotheses 2020; 140: 109755 https://doi.org/10.1016/j.mehy.2020.109755
31. Aranda-Abreu, G.E., Aranda-Martínez, J.D., Araújo, R., Hernandez-Aguilar M.E., Herrera-Covarrubias S.H., Rojas-Duran F.: Observational study of people infected with SARS-Cov-2, treated with amantadine. Pharmacol. Rep. (2020). https://doi.org/10.1007/s43440-020-00168-1
32. Smieszek S.P., Przychodzen B.P., Polymeropoulos M.H.: Amantadine disrupts lysosomal gene expression; potential therapy for COVID19. bioRxiv preprint doi.org/10.1101/2020.04.05.026187
33. Mandala V.S., McKay M.J., Alexander A. Shcherbakov A.A., Aurelio J. Dregni A.J., Kolocouris A., Hong M.: Structure and drug binding of the SARS-CoV-2 envelope protein transmembrane domain in lipid bilayers. Nat Struct Mol Biol (2020). https://doi.org/10.1038/s41594-020-00536-8
34. Rejdak K., Grieb P.: Adamantanes might be protective from COVID-19 in patients with neurological diseases: multiple sclerosis, parkinsonism and cognitive impairment. Mult. Scler. Relat. Disord. 2020; 42: 102163 DOI: https://doi.org/10.1016/j.msard.2020.102163
35. Tipton P.W., Wszolek Z.K.: What can Parkinson’s disease teach us about COVID-19? Neurol. Neurochir. Pol. 2020; 54 (2): 204-206 DOI: 10.5603/PJNNS.a2020.0039
36. Dale O, Somogyi AA, Li Y, Sullivan T, Shavit Y.: Does intraoperative ketamine attenuate inflammatory reactivity following surgery? A systematic review and meta-analysis. Anesth. Analg. 2012; 115: 934-943
37. Hudetz JA, Iqbal Z, Gandhi SD, Patterson K.M., Byrne A.J., Hudetz A.Q., Pagel P.S., Warltier D.C.: Ketamine attenuates post-operative cognitive dysfunction after cardiac surgery. Acta Anaesthesiol. Scand. 2009; 53: 864-872
38. Ortoleva J.: Consider Adjunctive Ketamine in Mechanically Ventilated Coronavirus Disease-2019 Patients. J. Cardiothorac. Vasc. Anesth. 2020; 34: 2580 https://doi.org/10.1053/j.jvca.2020.04.037
39. Hanidziar D., Bittner A.A.: Sedation of Mechanically Ventilated COVID-19 Patients: Challenges and Special Considerations. Anesth. Analg. 2020 doi: 10.1213/ANE.0000000000004887
40. Danysz W., Parsons CG, Mobius HJ, Stoffler A, Quack G: Neuroprotective and symptomatological action of memantine relevant for Alzheimer's disease--a unified glutamatergic hypothesis on the mechanism of action. Neurotox. Res. 2000; 2 (2-3): 85-97; https://doi.org/10.1007/BF03033787.
41. Moniuszko-Malinowska A, Czupryna P, Zarębska-Michaluk D, Tomasiewicz K, Pancewicz S, Rorat M, Dworzańska A, Sikorska K, Bolewska B, Lorenc B, Chciałowski A, Kozielewicz D, Oczko-Grzesik B, Szymanek-Pasternak A, Szetela B, Figlerowicz M, Rogalska M, Zaleska I, Flisiak R.: Convalescent plasma transfusion for the treatment of COVID-19. Experience from Poland: A multicenter study. J Clin Med. 2020 Dec 24;10(1):28. doi: 10.3390/jcm10010028.
42. COVACTA trial raises questions about tocilizumab’s benefit in COVID-19 https://www.thelancet.com/action/showPdf?pii=S2665-9913%2820%2930313-1
43. RECOVERY Collaborative Group: Tocilizumab in patients admitted to hospital with COVID-19 (RECOVERY): preliminary results of a randomised, controlled, open-label, platform trial . medRxiv preprint doi: https://doi.org/10.1101/2021.02.11.21249258
44. Tworek A., Jaroń K., Uszyńska-Kałuża B., Rydzewski A., Gil R., Deptała A.; Franek E., Wójtowicz R., Życińska K., Walecka I., Cicha M., Wierzba W., Zaczyński A., Król Z.J., Rydzewska g: Convalescent plasma treatment is associated with lower mortality and better outcomes in high-risk COVID-19 patients – propensity-score matched case-control study. Int J Infect Dis. 2021; 105: 209-215. doi: 10.1016/j.ijid.2021.02.054
45. Flisiak R, Zarębska-Michaluk D, Berkan-Kawińska A, et al. Remdesivir-based therapy improved the recovery of patients with COVID-19 in the multicenter, real-world SARSTer study. Pol Arch Intern Med. 2021; 131: 103-110. doi:10.20452/pamw.15735
46. Junying Ding J., Cui X., Liu Q.: Emerging role of HMGB1 in lung diseases: friend or foe. J. Cell. Mol. Med. Vol 21, No 6, 2017 pp. 1046-1057 doi: 10.1111/jcmm.13048
47. Andersson U., Ottestad W., Tracey K.: Extracellular HMGB1: a therapeutic target in severe pulmonary inflammation including COVID-19? Molecular Medicine (2020) 26:42 https://doi.org/10.1186/s10020-020-00172-4
48. Del Arroyo A.G., Hadjihambi A., Sanchez J., Turovsky E., Kasymov V., Cain D., Nightingale T.D., Lambden S., Grant S.G.N., Gourine A.V., Ackland G.L.: NMDA receptor modulation of glutamate release in activated neutrophils. EBioMedicine. 2019 Sep;47:457-469. doi: 10.1016/j.ebiom.2019.08.004. Epub 2019 Aug 8
49. Cicco S., Cicco G., Racanelli V., Vacca A.: Neutrophil Extracellular Traps (NETs) and Damage-Associated Molecular Patterns (DAMPs): Two Potential Targets for COVID19 Treatment. Mediators Inflamm. 2020 Jul 16;2020:7527953. doi: 10.1155/2020/7527953. eCollection 2020
50. Oczypok E., Perkins T., Oury T.: All the “RAGE” in lung disease: The receptor for advanced glycation endproducts (RAGE) is a major mediator of pulmonary inflammatory responses. Paediatr Respir Rev. 2017; 23: 40–49. doi:10.1016/j.prrv.2017.03.012
51. Dumas SJ, Bru-Mercier G, Courboulin A, Quatredeniers M, Rücker-Martin C, Antigny F, Nakhleh MK, Ranchoux B, Gouadon E, Vinhas MC, Vocelle M, Raymond N, Dorfmüller P, Fadel E, Perros F, Humbert M, Cohen-Kaminsky S.: NMDA-Type Glutamate Receptor Activation Promotes Vascular Remodeling and Pulmonary Arterial Hypertension. Circulation. 2018; 137(22): 2371-2389. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.117.029930. Epub 2018 Feb 14.
52. Weber D.J. Allette Y.M., Wilkes D.S. White F.A.: The HMGB1-RAGE Inflammatory Pathway: Implications for Brain Injury-Induced Pulmonary Dysfunction. Antioxid Redox Signal. 2015; 23(17): 1316-28. DOI: 10.1089/ars.2015.6299.