iStock
Sekcja zwłok ofiary utonięcia pod wpływem działania leków psychotropowych
Redaktor: Krystian Lurka
Data: 06.04.2021
Źródło: Archiwum Medycyny Sądowej i Kryminologii/Hiroshi Kinoshita, Naoko Tanaka, Mitsuru Kumihashi, Mostofa Jamal, Asuka Ito, Tadayoshi Yamashita, Yuma Ozawa i Kiyoshi Ameno
| Tagi: | Hiroshi Kinoshita, Naoko Tanaka, Mitsuru Kumihashi, Mostofa Jamal, Asuka Ito, Tadayoshi Yamashita, Yuma Ozawa, Kiyoshi Ameno |
Prezentujemy opis przypadku zgonu na skutek utonięcia osoby pod wpływem wielu leków psychotropowych – ilościowa analiza toksykologiczna próbki krwi pobranej z tętnicy udowej denatki wykazała stężenia kwetiapiny, escitalopramu, arypiprazolu i 7-aminoflunitrazepamu (metabolitu flunitrazepamu) wynoszące odpowiednio 1,266 µg/ml, 0,609 µg/ml, 0,124 µg/ml i 0,055 µg/ml.
Artykuł ekspertów z Kagawa University:
Utonięcie należy do głównych przyczyn zgonu na świecie1, 2 i może nastąpić podczas różnych czynności wiążących się z przebywaniem w wodzie, np. pływania, kąpieli czy uprawiania sportów wodnych1, 3. Do czynników ryzyka utonięcia należy spożycie alkoholu i leków psychotropowych powodujących upośledzenie czynności psychomotorycznych4. W dostępnych doniesieniach środki farmaceutyczne miały udział w 22 proc. utonięć na skutek nieszczęśliwego wypadku i 71 proc. samobójstw przez utonięcie3. Ponadto w każdym z tych przypadków we krwi denata wykryto jeden lub więcej środków farmaceutycznych3, 4. Ocena stężeń leków jest niezbędna w diagnostyce sądowej, ponieważ jednak zazwyczaj opiera się ona na danych dotyczących przyjęcia pojedynczego leku4, w przypadkach, w których ofiara utonięcia pozostawała pod wpływem kilku leków, niezbędne jest zgromadzenie i szczegółowe przeanalizowanie danych pozwalających na ocenę skutków interakcji. W niniejszej pracy przedstawiono przypadek zgonu na skutek utonięcia pod wpływem kwetiapiny i escitalopramu.
Opis przypadku
Japonka w wieku ok. 30 lat (157 cm wzrostu, masa ciała 55 kg) została znaleziona martwa w wannie. W toku prowadzonego dochodzenia ustalono, że kobieta przyjmowała kilka leków przepisanych z powodu depresji i bezsenności. Sekcja zwłok nie wykazała urazów zewnętrznych. Serce ważyło 282 g i zawierało 75 ml krwi oraz niewielką ilość koagulatu. Masa mózgowia wynosiła 1248 g, stwierdzono niewielki obrzęk mózgu. Lewe i prawe płuco ważyły odpowiednio 439 g oraz 379 g i także były nieznacznie obrzęknięte. W żołądku ujawniono mętną, zielonkawobrunatną treść (200 ml) (ryc. 1).
W badaniu wewnętrznym nie stwierdzono żadnych chorób. W pozostałych narządach nie odnotowano istotnych zmian poza przekrwieniem. Pobrano próbki krwi, płynu mózgowo-rdzeniowego, żółci i treści żołądkowej w celu przeprowadzenia badań toksykologicznych. Nie było natomiast możliwości pobrania próbki moczu.
Wykonano analizę toksykologiczną z zastosowaniem chromatografii cieczowej z tandemową spektrometrią mas (LC-MS/MS) przy użyciu metody nieco zmodyfikowanej w stosunku do dostępnych publikacji5. Rozdziały metodą chromatografii cieczowej przeprowadzono za pomocą aparatu EkspertTM UltraLC 100-XL (Eksigent part of AB Sciex, Framingham, MA, USA). Zastosowano kolumnę L-column2 ODS (1,5 mm × 150 mm, wielkość cząsteczek 5,0 µm, Chemicals Evaluation and Research Institutes, Tokio, Japonia) z fazą ruchomą zawierającą rozpuszczalnik A (5 proc. metanolu z 10 mM mrówczanu amonu) i rozpuszczalnik B (95 proc. metanolu z 10 mM mrówczanu amonu) przy szybkości przepływu 0,1 ml/min. Widma masowe otrzymano przy użyciu tandemowego spektrometru mas QTrap® 4500 (AB Sciex, Framingham, MA, USA). Oznaczenie ilościowe etanolu przeprowadzono z zastosowaniem chromatografii gazowej z przystawką headspace.
Wyniki i dyskusja
W opisywanym przypadku sekcja zwłok nie ujawniła u denatki żadnych urazów ani chorób. Analiza toksykologiczna wykazała obecność kwetiapiny, escitalopramu, arypiprazolu, flunitrazepamu oraz jego metabolitu (7-aminoflunitrazepamu) w każdej z badanych próbek.
W tabeli 1 uzyskane wyniki zestawiono z aktualnie obowiązującymi zakresami stężeń śmiertelnych, toksycznych i terapeutycznych6–8. W próbkach pośmiertnych nie wykryto etanolu. Stężenia poszczególnych leków w żółci były wyższe niż we krwi, natomiast stężenia w płynie mózgowo-rdzeniowym okazały się niższe niż we krwi. Wyniki te są zgodne z dostępnymi doniesieniami9, 10.
Stosunek stężeń w żółci/krwi oraz w płynie mózgowo-rdzeniowym/krwi oznaczony dla escitalopramu (odpowiednio 7,74 i 0,36) był podobny do citalopramu (odpowiednio 7,5 i 0,38)9, 10. Dystrybucja escitalopramu również jest zbliżona do dystrybucji citalopramu. Dane te sugerują, że zarówno żółć, jak i płyn mózgowo-rdzeniowy są przydatne do badań przesiewowych i należy je wykorzystywać do jakościowej oceny toksykologicznej w przypadkach, w których czyste próbki krwi są niedostępne9, 10. W opisywanym przypadku pośmiertne stężenia kwetiapiny i escitalopramu we krwi przekraczały zakres stężeń terapeutycznych i mieściły się w zakresie stężeń toksycznych.
Leki psychotropowe odgrywają istotną rolę w przypadkach utonięć4. Kwetiapina jest atypowym środkiem przeciwpsychotycznym, pochodną dibenzotiazepiny stosowaną jako lek neuroleptyczny w leczeniu psychozy. Podczas leczenia kwetiapiną zgłaszano działania niepożądane obejmujące senność i zawroty głowy11. Escitalopram, aktywny S-enancjomer citalopramu, należy do grupy inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny. Lek jest przepisywany jako środek przeciwdepresyjny, a jego działania niepożądane to m.in. zmęczenie i senność11. Zarówno kwetiapina, jak i escitalopram ma działanie antagonistyczne względem receptorów H112, 13, dlatego stosowanie tych dwóch leków w skojarzeniu może powodować wzmożoną senność ze względu na interakcje lekowe. W opisywanym przypadku oba leki o działaniu depresyjnym na ośrodkowy układ nerwowy mogły zadziałać synergistycznie podczas kąpieli, obniżając sprawność psychoruchową kobiety. Ponieważ stężenie arypiprazolu we krwi oraz suma stężeń 7-aminoflunitrazepamu i flunitrazepamu we krwi mieściły się w zakresach terapeutycznych, jest mniej prawdopodobne, aby leki te przyczyniły się do zgonu.
Należy również wziąć pod uwagę inne oddziaływania farmakologiczne poszczególnych leków. Escitalopram indukuje wydłużenie odstępu QT w sposób zależny od dawki14–17. Potencjał wydłużania odstępu QT ma też kwetiapina18. Wydłużony odstęp QT może powodować zaburzenia rytmu serca lub omdlenia, zwiększając w ten sposób ryzyko utonięcia19. W opisywanym przypadku stwierdzono, że stężenia escitalopramu i kwetiapiny we krwi przekraczają zakresy terapeutyczne, zatem zgon mógł mieć związek z wydłużeniem odstępu QT.
W treści żołądkowej denatki zidentyfikowano wszystkie cztery leki (ok. 0,06 mg arypiprazolu, 0,22 mg of escitalopramu, 1,1 mg flunitrazepamu i 250 mg kwetiapiny), co wskazuje na przyjęcie leków bezpośrednio przed kąpielą. Ich dawki nie były jednak bardzo wysokie, więc nie można stwierdzić, czy ich spożycie było celowe. Wnioski Na podstawie wyników sekcji zwłok, badań toksykologicznych i przeprowadzonego dochodzenia uznano, że przyczyną zgonu było utonięcie pod wpływem spożycia kilku leków psychotropowych.
Piśmiennictwo:
1. Lunetta P, Smith GS, Penttilä A, Sajantila A. Unintentional drowning in Finland 1970-2000: a population-based study. Int J epidemiol 2004; 33: 1053-1063.
2. Lin CY, Wang YF, Lu TH, Kawach I. Unintentional drowning mortality, by age and body of water: an analysis of 60 countries. Inj Prev 2015; 21: e43-e50.
3. Ahlm K, Saveman B-I, Björnstig U. Drowning deaths in Sweden with emphasis on the presence of alcohol and drugs – a retrospective study, 1992-2009. BMC Public Health 2013; 13: 216.
4. Pajunen T, Vuori E, Vincenzi FF, Lillsunde P, Smith G, Lunetta P. Unintentional drowning: role of medical drugs and alcohol. BMC Public Health 2017; 17: 388.
5. Kinoshita H, Tanaka N, Takakura A, et al. Flunitrazepam in stomach contents may be a good indicator of its massive ingestion. Rom J Leg Med 2017; 25: 193-195.
6. Schulz M, Iwersen-Bergmann S, Andresen H, Schmoldt A. Therapeutic and toxic blood concentrations of nearly 1000 drugs and other xenobiotics. Crit Care 2012; 16: R136.
7. Namera A, Makita R, Saruwatari T, Hatano A, Shiraishi H, Nagao M. Acute intoxication caused by overdose of flunitrazepam and triazolam. Am J Forensic Med Pathol 2012; 33: 293-296.
8. Kinoshita H, Tanaka N, Takakura A, et al. Medicolegal implications of an autopsy case of hypothermia under the influence of flunitrazepam and quetiapine. Rom J Leg Med 2018; 26: 67-69.
9. Bévalot F, Cartiser N, Bottinelli, Guitton J, Fanton L. State of the art in bile analysis in forensic toxicology. Forensic Sci Int 2016; 259: 133-154.
10. Engelhart DA, Jenkins AJ. Comparison of drug concentrations in postmortem cerebrospinal fluid and blood specimens. J Anal Toxicol 2007; 31: 581-587.
11. Baselt RC. Disposition of toxic drugs and chemicals in man. 8th ed. Biomedical Publications, Foster City 2008.
12. Miller DD. Atypical antipsychotics: sleep, sedation and efficacy. Prim Care Companion J Clin Psychiatry 2004; 6 (Suppl 2): 3-7.
13. Baddessarini RJ. Drug therapy of depression and anxiety disorders. In: Goodman & Gilman’s The pharmacological basis of therapeutics (11th eds). Brunton LL, Lazo JS, Parker KL (eds.). McGraw-Hill, New York, Chicago 2006: 429-459.
14. Friberg LE, Isbister GK, Duffull SB. Pharmacokinetic-phramacodynamic modelling of QT interval prolongation following citalopram overdoses. Br J Clin Pharmacol 2005; 61: 177-190.
15. Unterecker S, Warrings B, Deckert J, Pfuhlmann B. Correlation of QTc interval prolongation and serum level of citalopram after intoxication – a case report. Pharmacopsychiatry 2012; 45: 30-34.
16. Vincenzi FF, Lunetta P. Citalopram-induced long QT syndrome and the mammalian dive reflex. Drug Saf Case Rep 2015; 2: 12.
17. Ojero-Senard A, Benevent J, Bondon-Guitton E, Durrieu G, Chebane L, Araujo M, Montastruc F, Montastruc JL. A comparative study of QT prolongation with serotonin reuptake inhibitors. Psychopharmacology (Berl) 2017; 234: 3075-3081.
18. Kim A, Lim KS, Lee H, et al. A through QT study to evaluate the QTc prolongation potential of two neuropsychiatric drugs, quetiapine and escitalopram, in healthy volunteers. Int Clin Psychopharmacol 2016; 31: 210-217.
19. Vincenzi FF. Drug-induced long QT syndrome increases the risk of drowning. Med Hypotheses 2016; 87: 11-13.
Artykuł opublikowano w „Archiwum Medycyny Sądowej i Kryminologii” 4/2019.
Przeczytaj także: „Analiza spraw karnych dotyczących położnictwa”.
Utonięcie należy do głównych przyczyn zgonu na świecie1, 2 i może nastąpić podczas różnych czynności wiążących się z przebywaniem w wodzie, np. pływania, kąpieli czy uprawiania sportów wodnych1, 3. Do czynników ryzyka utonięcia należy spożycie alkoholu i leków psychotropowych powodujących upośledzenie czynności psychomotorycznych4. W dostępnych doniesieniach środki farmaceutyczne miały udział w 22 proc. utonięć na skutek nieszczęśliwego wypadku i 71 proc. samobójstw przez utonięcie3. Ponadto w każdym z tych przypadków we krwi denata wykryto jeden lub więcej środków farmaceutycznych3, 4. Ocena stężeń leków jest niezbędna w diagnostyce sądowej, ponieważ jednak zazwyczaj opiera się ona na danych dotyczących przyjęcia pojedynczego leku4, w przypadkach, w których ofiara utonięcia pozostawała pod wpływem kilku leków, niezbędne jest zgromadzenie i szczegółowe przeanalizowanie danych pozwalających na ocenę skutków interakcji. W niniejszej pracy przedstawiono przypadek zgonu na skutek utonięcia pod wpływem kwetiapiny i escitalopramu.
Opis przypadku
Japonka w wieku ok. 30 lat (157 cm wzrostu, masa ciała 55 kg) została znaleziona martwa w wannie. W toku prowadzonego dochodzenia ustalono, że kobieta przyjmowała kilka leków przepisanych z powodu depresji i bezsenności. Sekcja zwłok nie wykazała urazów zewnętrznych. Serce ważyło 282 g i zawierało 75 ml krwi oraz niewielką ilość koagulatu. Masa mózgowia wynosiła 1248 g, stwierdzono niewielki obrzęk mózgu. Lewe i prawe płuco ważyły odpowiednio 439 g oraz 379 g i także były nieznacznie obrzęknięte. W żołądku ujawniono mętną, zielonkawobrunatną treść (200 ml) (ryc. 1).
W badaniu wewnętrznym nie stwierdzono żadnych chorób. W pozostałych narządach nie odnotowano istotnych zmian poza przekrwieniem. Pobrano próbki krwi, płynu mózgowo-rdzeniowego, żółci i treści żołądkowej w celu przeprowadzenia badań toksykologicznych. Nie było natomiast możliwości pobrania próbki moczu.
Wykonano analizę toksykologiczną z zastosowaniem chromatografii cieczowej z tandemową spektrometrią mas (LC-MS/MS) przy użyciu metody nieco zmodyfikowanej w stosunku do dostępnych publikacji5. Rozdziały metodą chromatografii cieczowej przeprowadzono za pomocą aparatu EkspertTM UltraLC 100-XL (Eksigent part of AB Sciex, Framingham, MA, USA). Zastosowano kolumnę L-column2 ODS (1,5 mm × 150 mm, wielkość cząsteczek 5,0 µm, Chemicals Evaluation and Research Institutes, Tokio, Japonia) z fazą ruchomą zawierającą rozpuszczalnik A (5 proc. metanolu z 10 mM mrówczanu amonu) i rozpuszczalnik B (95 proc. metanolu z 10 mM mrówczanu amonu) przy szybkości przepływu 0,1 ml/min. Widma masowe otrzymano przy użyciu tandemowego spektrometru mas QTrap® 4500 (AB Sciex, Framingham, MA, USA). Oznaczenie ilościowe etanolu przeprowadzono z zastosowaniem chromatografii gazowej z przystawką headspace.
Wyniki i dyskusja
W opisywanym przypadku sekcja zwłok nie ujawniła u denatki żadnych urazów ani chorób. Analiza toksykologiczna wykazała obecność kwetiapiny, escitalopramu, arypiprazolu, flunitrazepamu oraz jego metabolitu (7-aminoflunitrazepamu) w każdej z badanych próbek.
W tabeli 1 uzyskane wyniki zestawiono z aktualnie obowiązującymi zakresami stężeń śmiertelnych, toksycznych i terapeutycznych6–8. W próbkach pośmiertnych nie wykryto etanolu. Stężenia poszczególnych leków w żółci były wyższe niż we krwi, natomiast stężenia w płynie mózgowo-rdzeniowym okazały się niższe niż we krwi. Wyniki te są zgodne z dostępnymi doniesieniami9, 10.
Stosunek stężeń w żółci/krwi oraz w płynie mózgowo-rdzeniowym/krwi oznaczony dla escitalopramu (odpowiednio 7,74 i 0,36) był podobny do citalopramu (odpowiednio 7,5 i 0,38)9, 10. Dystrybucja escitalopramu również jest zbliżona do dystrybucji citalopramu. Dane te sugerują, że zarówno żółć, jak i płyn mózgowo-rdzeniowy są przydatne do badań przesiewowych i należy je wykorzystywać do jakościowej oceny toksykologicznej w przypadkach, w których czyste próbki krwi są niedostępne9, 10. W opisywanym przypadku pośmiertne stężenia kwetiapiny i escitalopramu we krwi przekraczały zakres stężeń terapeutycznych i mieściły się w zakresie stężeń toksycznych.
Leki psychotropowe odgrywają istotną rolę w przypadkach utonięć4. Kwetiapina jest atypowym środkiem przeciwpsychotycznym, pochodną dibenzotiazepiny stosowaną jako lek neuroleptyczny w leczeniu psychozy. Podczas leczenia kwetiapiną zgłaszano działania niepożądane obejmujące senność i zawroty głowy11. Escitalopram, aktywny S-enancjomer citalopramu, należy do grupy inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny. Lek jest przepisywany jako środek przeciwdepresyjny, a jego działania niepożądane to m.in. zmęczenie i senność11. Zarówno kwetiapina, jak i escitalopram ma działanie antagonistyczne względem receptorów H112, 13, dlatego stosowanie tych dwóch leków w skojarzeniu może powodować wzmożoną senność ze względu na interakcje lekowe. W opisywanym przypadku oba leki o działaniu depresyjnym na ośrodkowy układ nerwowy mogły zadziałać synergistycznie podczas kąpieli, obniżając sprawność psychoruchową kobiety. Ponieważ stężenie arypiprazolu we krwi oraz suma stężeń 7-aminoflunitrazepamu i flunitrazepamu we krwi mieściły się w zakresach terapeutycznych, jest mniej prawdopodobne, aby leki te przyczyniły się do zgonu.
Należy również wziąć pod uwagę inne oddziaływania farmakologiczne poszczególnych leków. Escitalopram indukuje wydłużenie odstępu QT w sposób zależny od dawki14–17. Potencjał wydłużania odstępu QT ma też kwetiapina18. Wydłużony odstęp QT może powodować zaburzenia rytmu serca lub omdlenia, zwiększając w ten sposób ryzyko utonięcia19. W opisywanym przypadku stwierdzono, że stężenia escitalopramu i kwetiapiny we krwi przekraczają zakresy terapeutyczne, zatem zgon mógł mieć związek z wydłużeniem odstępu QT.
W treści żołądkowej denatki zidentyfikowano wszystkie cztery leki (ok. 0,06 mg arypiprazolu, 0,22 mg of escitalopramu, 1,1 mg flunitrazepamu i 250 mg kwetiapiny), co wskazuje na przyjęcie leków bezpośrednio przed kąpielą. Ich dawki nie były jednak bardzo wysokie, więc nie można stwierdzić, czy ich spożycie było celowe. Wnioski Na podstawie wyników sekcji zwłok, badań toksykologicznych i przeprowadzonego dochodzenia uznano, że przyczyną zgonu było utonięcie pod wpływem spożycia kilku leków psychotropowych.
Piśmiennictwo:
1. Lunetta P, Smith GS, Penttilä A, Sajantila A. Unintentional drowning in Finland 1970-2000: a population-based study. Int J epidemiol 2004; 33: 1053-1063.
2. Lin CY, Wang YF, Lu TH, Kawach I. Unintentional drowning mortality, by age and body of water: an analysis of 60 countries. Inj Prev 2015; 21: e43-e50.
3. Ahlm K, Saveman B-I, Björnstig U. Drowning deaths in Sweden with emphasis on the presence of alcohol and drugs – a retrospective study, 1992-2009. BMC Public Health 2013; 13: 216.
4. Pajunen T, Vuori E, Vincenzi FF, Lillsunde P, Smith G, Lunetta P. Unintentional drowning: role of medical drugs and alcohol. BMC Public Health 2017; 17: 388.
5. Kinoshita H, Tanaka N, Takakura A, et al. Flunitrazepam in stomach contents may be a good indicator of its massive ingestion. Rom J Leg Med 2017; 25: 193-195.
6. Schulz M, Iwersen-Bergmann S, Andresen H, Schmoldt A. Therapeutic and toxic blood concentrations of nearly 1000 drugs and other xenobiotics. Crit Care 2012; 16: R136.
7. Namera A, Makita R, Saruwatari T, Hatano A, Shiraishi H, Nagao M. Acute intoxication caused by overdose of flunitrazepam and triazolam. Am J Forensic Med Pathol 2012; 33: 293-296.
8. Kinoshita H, Tanaka N, Takakura A, et al. Medicolegal implications of an autopsy case of hypothermia under the influence of flunitrazepam and quetiapine. Rom J Leg Med 2018; 26: 67-69.
9. Bévalot F, Cartiser N, Bottinelli, Guitton J, Fanton L. State of the art in bile analysis in forensic toxicology. Forensic Sci Int 2016; 259: 133-154.
10. Engelhart DA, Jenkins AJ. Comparison of drug concentrations in postmortem cerebrospinal fluid and blood specimens. J Anal Toxicol 2007; 31: 581-587.
11. Baselt RC. Disposition of toxic drugs and chemicals in man. 8th ed. Biomedical Publications, Foster City 2008.
12. Miller DD. Atypical antipsychotics: sleep, sedation and efficacy. Prim Care Companion J Clin Psychiatry 2004; 6 (Suppl 2): 3-7.
13. Baddessarini RJ. Drug therapy of depression and anxiety disorders. In: Goodman & Gilman’s The pharmacological basis of therapeutics (11th eds). Brunton LL, Lazo JS, Parker KL (eds.). McGraw-Hill, New York, Chicago 2006: 429-459.
14. Friberg LE, Isbister GK, Duffull SB. Pharmacokinetic-phramacodynamic modelling of QT interval prolongation following citalopram overdoses. Br J Clin Pharmacol 2005; 61: 177-190.
15. Unterecker S, Warrings B, Deckert J, Pfuhlmann B. Correlation of QTc interval prolongation and serum level of citalopram after intoxication – a case report. Pharmacopsychiatry 2012; 45: 30-34.
16. Vincenzi FF, Lunetta P. Citalopram-induced long QT syndrome and the mammalian dive reflex. Drug Saf Case Rep 2015; 2: 12.
17. Ojero-Senard A, Benevent J, Bondon-Guitton E, Durrieu G, Chebane L, Araujo M, Montastruc F, Montastruc JL. A comparative study of QT prolongation with serotonin reuptake inhibitors. Psychopharmacology (Berl) 2017; 234: 3075-3081.
18. Kim A, Lim KS, Lee H, et al. A through QT study to evaluate the QTc prolongation potential of two neuropsychiatric drugs, quetiapine and escitalopram, in healthy volunteers. Int Clin Psychopharmacol 2016; 31: 210-217.
19. Vincenzi FF. Drug-induced long QT syndrome increases the risk of drowning. Med Hypotheses 2016; 87: 11-13.
Artykuł opublikowano w „Archiwum Medycyny Sądowej i Kryminologii” 4/2019.
Przeczytaj także: „Analiza spraw karnych dotyczących położnictwa”.
